谢羽飞，赵水平

(中南大学湘雅二医院心内科，湖南长沙410011)

载脂蛋白A5(apolipoprotein A5，ApoA5)与三酰甘油(triglycerides，TG)关系密切，是新发现的一种载脂蛋白超家族成员。大量研究均证实，血浆中ApoA5浓度与TG水平呈负相关，然而，在某些条件下血浆ApoA5与TG水平呈正相关，故其调节三酰甘油代谢的作用机制尚未完全阐明，本文主要围绕ApoA5与TG的关系进行综述。

1 载脂蛋白A5的结构和功能特点

ApoA5是由肝脏特异性表达，主要分布于乳糜微粒(chylomicrons，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)与高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)中，其血浆浓度极低［1］。人APOA5基因由4个外显子和3个内含子组成，成熟的ApoA5蛋白由343个氨基酸组成。蛋白结构分析显示:ApoA5蛋白含有2个独立折叠结构域，N-末端和 C-末端［2］，N-末端 1-146 残基形成一个螺旋束可以和HDL和VLDL相连，N-末端呈疏水α螺旋结构，这表明ApoA5具有高脂质亲和力和低弹性;C-末端186－227氨基酸残基包含1段含有大量正电荷的氨基酸序列，该序列可能具有促TG水解作用［3－4］。ApoA5的这些特性可能延迟富含TG脂蛋白微粒在肝细胞内的组装。

2 血浆载脂蛋白A5与TG的关系及其作用机制

2.1 血浆载脂蛋白A5与TG的关系复杂

血浆ApoA5与TG浓度之间的关系可能受到很多因素的影响。有学者推测其有可能与胰岛素和血糖之间的关系相似:缺乏胰岛素，血糖水平明显升高，给予胰岛素后，血糖水平降低;但当出现胰岛素抵抗时，血糖和胰岛素水平都升高，可呈正相关关系。故ApoA5与TG关系可能是:缺乏ApoA5，导致TG升高，ApoA5虽可使TG下降，而在病理条件下由于多方面综合因素的作用使其降低TG的作用减弱，而且血浆TG升高时可能使ApoA5代偿性升高，而呈现出正相关关系。在TG正常和高TG血症患者中血ApoA5平均水平没有明显差异，而且TG正常患者ApoA5与TG呈负相关，但在高TG血症患者中却呈正相关，这更加充分体现了ApoA5与TG之间复杂而又紧密的联系。

虽然ApoA5血浆浓度低，但对细胞内外TG代谢产生了深远的影响。血ApoA5浓度和TG呈负相关并且和性别有关。近年来，国内外学者对人类APOA5基因多态性与血脂代谢的关系进行了较为深入广泛的研究，在高三酰甘油血症中APOA5基因多态性和血浆HDL亚组分布联系表明:随TG升高，HDL微粒体积逐渐变小，血浆ApoA5水平下降可能导致HDL微粒变小但当小体积HDL亚组水平增加并不加快TG代谢，这可能是引起血TG升高的原因［5］。当ApoA5在转基因小鼠中过表达，可使血浆TG降低65%，然而APOA5基因失活可使血浆TG上升 4倍［6］。随后在动物实验中证实了在ApoA5(－/－)小鼠通过APOA5基因转移可改善严重高三酰甘油血症［7］。实验发现对照组和冠心病组血浆ApoA5浓度和TG水平正相关，可能因为随着血浆TG水解而使ApoA5水平代偿性增加［8］。最新研究表明，ApoA5可滞留在肝细胞内并调节其TG含量并且有学者在研究非酒精性脂肪肝中发现，随着质量的减轻和肝脂肪变性的改善，肝脏ApoA5 mRNA表达减少，提示ApoA5可正向调节肝细胞内的TG代谢［9］。由于脂肪细胞是体内最大的TG储存池，有专家已经证实，摄取ApoA5的脂肪细胞使细胞内TG含量显著下降［10］。

2.2 载脂蛋白A5调节TG的作用机制

TG在体内的代谢是以大分子脂蛋白颗粒的形式进行的，饮食摄入的TG在小肠中形成CM，而内源性合成的TG在肝脏中以VLDL的形式分泌入血，CM和VLDL合称为富含TG的脂蛋白微粒(TG-rich lipoprotein particles，TRL)。目前 ApoA5调节TG代谢机制尚未完全明确，其作用机制主要有以下三大假说:1)直接或间接的刺激脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)介导的 TRL 脂解作用［6］。LPL是清除血浆脂蛋白中所含TG的限速酶，它广泛地分布在体内多种组织中，可使TRL能在特定的部位进行降解。ApoA5185G残基对于LPL介导的VLDL水解至关重要，而且在这个残基位置上任何突变将会减少LPL激活［11］。有研究表明，ApoA5可能是作为LPL的激活剂而起作用，并且证实了ApoA5通过促进TRL微粒连接到内皮细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)或糖基高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)上，而加速 TRL 的水解［12］。ApoA5-1131T ﹥C基因变异可能导致ApoA5降低，同时LPL激活减少从而导致高TG水平。ApoA5和TG正相关关系可能受空腹血TG水平的影响，而这一影响部分因为在高TG患者中LPL激活ApoA5的能力不足［13］。2)抑制VLDL-TG的产生和分泌。这可能和ApoA5高脂质亲和力和低溶解度有关。TG的合成对成熟VLDL的形成和分泌至关重要，在肝细胞内，ApoA5主要是通过抑制成熟VLDL的分泌来降低血浆TG水平。通过对粒子大小的分析，ApoA5表达后VLDL1粒子直径显著地减小了［14］。转染肝癌细胞系ApoA5的表达可降低VLDL-TG产生的速度，提示ApoA5可减少肝细胞VLDL-TG的产生，这些结果提示了ApoA5的表达减少TG分泌主要是减弱富含TG的VLDL成熟关键步骤的形成。但国外有学者认为转基因鼠ApoA5的表达与VLDL的分泌无关。3)加速肝脏对TRL及其残粒的摄取。ApoA5作为脂蛋白受体或蛋白聚糖的配体，可以促进受体介导的脂蛋白内吞作用［2］。此外，ApoA5与肝细胞表面低密度脂蛋白受体的相互作用也是ApoA5降低TG效应的诱因。

总之，动物实验和人类研究均证明了ApoA5有调节血脂代谢的作用，尤其是对TG的调节，也提示了ApoA5在血脂代谢及其相关疾病的发展过程中可能起一定作用，还需进一步深入研究。

3 临床实践转化

目前认为ApoA5与脂质代谢尤其是TG代谢密切相关，而TG的代谢异常是心脑血管疾病的一个独立危险因素，以上对于ApoA5的各种研究成果很有可能转化为临床实践。

全基因组关联研究［15］(genome-wide association studies，GWAS)已经确认了代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)一些易感基因，人们已经发现APOA5基因与MetS的风险增加相关。APOA5基因多态性主要是单核苷酸多态性，多项关于APOA5基因多态性的荟萃分析表明［16－18］:亚洲人群中，APOA5-1131T﹥C基因多态性和MetS风险显著相关，且和缺血性脑卒中的风险以及高TG水平显著相关，但在中国汉族人群中APOA5-1131T﹥C与缺血性脑卒中不相关;APOA5-1131C等位基因携带者比T等位基因携带者总胆固醇、TG水平要高，CC纯合子可能对缺血性卒中的发生发展具有促进作用。这一结果与在1 840名中国人群中进行了一项病例对照研究和荟萃分析一致［15］。有学者已经证实了ApoE－/－小鼠中表达ApoA5和增加的胰岛素敏感性有关［19］。这些结果提示，采取ApoA5过表达技术，增加胰岛素敏感性，可加速TRL的清除。

ApoA5与动脉粥样硬化密切相关:糖尿病合并大血管病变患者血清ApoA5水平明显降低，其临床常见疾病是冠心病、脑卒中和下肢动脉粥样硬化等。把120例接受冠脉造影的患者根据造影结果分为冠心病组及对照组，对比研究发现冠心病组ApoA5水平明显高于对照组［20］。Framingham对2 273名志愿者研究发现，总人群中APOA5基因的56C﹥G突变型与动脉粥样硬化相关。在中国人群中，APOA5 S19﹥W多态性、APOA5-1131T﹥C多态性与C．553G﹥T多态性和冠心病发展明显相关，影响了TG和总胆固醇水平，增加具有高循环TG水平的冠心病的风险［21－23］。这些研究提示，校正导致心血管疾病的危险因素后，T等位基因可能成为高三酰甘油血症、冠心病的一个危险因素。

综上所述，ApoA5作为决定血浆TG水平的重要因子，参与血脂异常及其相关疾病的形成，但其作用机制还未完全阐明。近年来该基因单核苷酸多态性位点与血脂水平、心血管病等相关疾病的研究一直备受关注，广阔的应用前景还需科研人员进一步努力。

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