郑 洁，郭海英，潘思京，张鹏飞

(1.南京中医药大学 第二临床医学院，江苏 南京 210023； 2.陕西中医学院 针灸推拿系， 陕西 咸阳 712046)

脂肪细胞因子与骨关节炎研究进展

郑 洁1,2，郭海英1*，潘思京1，张鹏飞1

(1.南京中医药大学 第二临床医学院，江苏 南京 210023； 2.陕西中医学院 针灸推拿系， 陕西 咸阳 712046)

脂肪细胞因子是一类由白色脂肪组织分泌的内源性活性多肽。近年来发现，瘦素、脂联素、内脂素及抵抗素等脂肪细胞因子在骨关节炎病理生理过程中发挥了重要作用，既可作为促炎性细胞因子参与骨关节炎性反应过程；也可独立地或与一些炎性因子协同作用，通过MMPs等软骨基质降解酶加速骨关节炎后期软骨退变过程。

脂肪细胞因子; 骨性关节炎; 瘦素; 脂联素; 内脂素; 抵抗素

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是由多因素造成的关节退行性疾病，以关节软骨破坏、软骨下骨变化、骨赘形成以及滑膜炎性反应为主要特征。OA通常被认为是一种非炎性疾病，炎性反应过程只是加重OA临床症状及进程的诱发因素。但研究发现，炎性反应在OA的发生发展过程中起到了不可忽视的作用，炎性反应可能是OA的原发事件，也可能是关节软骨生化变化的继发事件[1]。脂肪细胞因子(adipokines)是一类由白色脂肪组织分泌的内源性活性多肽，被认为与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等多种代谢性疾病密切相关。近年来发现，脂肪细胞因子除参与调节糖脂代谢，在免疫反应、炎性反应过程以及OA发病中均发挥了重要的调节作用[2]。一些脂肪细胞因子也因而被视为肥胖、炎性反应及OA发生的潜在因素。

本文将近年来瘦素、脂联素、内脂素和抵抗素等脂肪细胞因子在OA发病中的研究进展作一综述。

1 瘦素

瘦素(leptin)是由肥胖基因编码的肽类激素，主要由白色脂肪组织分泌。瘦素作用于下丘脑特异性受体(Ob-R)，参与食欲及能量消耗的调节，在脂肪代谢中发挥了关键性作用。除调控脂代谢，瘦素还参与了炎性反应、感染及免疫反应等病理生理过程，尤其在OA、类风湿性关节炎等骨关节病的发生中起了重要作用[3]。正常软骨通常不表达瘦素，而瘦素和瘦素受体在进行性OA患者软骨及滑液中的表达显著提高[2]。研究发现，瘦素通过诱导炎性介质及基质金属蛋白酶(MMPs)的高表达参与OA炎性反应过程及软骨的降解[2]。瘦素诱导下的人软骨细胞IL-8的表达量显著提高[4]，瘦素还可独立或与白介素(IL)-1β协同作用，通过核转录因子κB (NF-κB)、蛋白激酶C和MAP激酶信号通路，上调MMP-1 和 MMP-3在OA患者软骨的表达，这一机制与OA患者滑液中高浓度的MMP-1 和 MMP-3 直接相关[5]。瘦素上调大鼠关节软骨MMP-2和MMP-9的基因表达及蛋白水平的同时，还可下调参与软骨合成代谢的成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)的表达[6]。还有研究发现，经瘦素干预后，软骨细胞中血管细胞黏附分子 (VCAM)-1和蛋白聚糖酶(ADAMTS)-4 和ADAMTS-5的表达量显著提高，而软骨基质中蛋白聚糖(软骨降解产物)的含量显著下降[6-7]。此外，瘦素与OA成骨细胞功能的异常改变也有密切关系，OA软骨下骨成骨细胞瘦素的高表达与成骨细胞中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、骨钙蛋白(osteocalcin, OC)、Ⅰ型胶原以及转化生长因子-β1(TGF-β1)等的异常高表达直接关系，提示瘦素在OA软骨下骨成骨细胞功能的异常变化中发挥了作用[8]。临床研究表明，瘦素与OA患者血清高浓度骨钙蛋白(OC)、Ⅰ型胶原氨基端肽(procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide PINP)等骨形成生化标志物以及软骨容积缺损密不可分[9]。

2 脂联素

脂联素(adiponectin)由244个氨基酸组成，是白色脂肪组织分泌的内源性生物活性多肽，被认为与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病相关。近年的研究发现，脂联素可能参与了OA的发病过程，不仅扮演了前炎性因子的角色，还在后期软骨基质的降解中发挥了重要作用。相关研究显示：OA患者关节液中的脂联素水平和软骨降解生物学标志物软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein, COMP)呈正相关[10]；重度OA患者血清脂联素浓度和软骨释放出的脂联素浓度显著高于轻度OA患者[11]。研究发现，脂联素可诱导人软骨细胞分泌MMP-3，并与激活P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和NF-κB等相关[12]。脂联素诱导滑膜成纤维细胞的实验发现：脂联素能通过刺激滑膜成纤维细胞释放血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、 MMP-1和/ MMP-13等软骨破坏因子[13]；还可通过环氧合酶 (cyclooxygenase 2, COX)-2和膜相关型前列腺素E合成酶 (microsomal prostaglandin E synthase, mPGES)-1促进前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的合成[14]。然而，与以上研究结果不同，一些研究显示脂联素在OA进程中可能具有保护作用：如，STR/ort 小鼠(一种自发性OA模型)血清脂联素水平明显低于正常小鼠[15]；胶原诱导性关节炎小鼠模型接受脂联素治疗后关节滑膜组织肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-1和MMP-3的表达均明显下调，关节炎性反应程度有所减轻[16]。

3 内脂素

内脂素(visfatin)是由471个氨基酸构成的肽类激素，最早发现于肝脏、骨髓和肌肉，后来发现内脏脂肪组织也可分泌内脂素。肥胖症患者血循环中内脂素水平明显高于正常人，粒细胞和单核细胞可能是其主要来源[17]。研究发现， IL-1β诱导后的人软骨细胞内脂素表达水平明显提高；同时，软骨细胞经内脂素干预后，其MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5的表达量显著升高，而蛋白聚糖表达量明显下降，提示内脂素有促关节软骨降解作用[18]。在IL-1协同下，内脂素可促进人膝关节软骨及半月板的降解[19]。OA患者髌下脂肪垫和滑液中内脂素含量均显著增高[20-21]，且滑液中内脂素水平与软骨降解产物II型胶原和蛋白聚糖含量呈正相关，提示内脂素参与了OA软骨基质的降解过程[21]。由以上研究可推测出，在OA发病过程中，炎性因子诱导关节内内脂素水平升高，内脂素通过上调MMPs的表达及活性加速关节软骨的降解过程。此外，内脂素对软骨合成代谢影响的研究发现，内脂素可通过抑制人软骨胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)功能，进而抑制软骨细胞蛋白聚糖的合成[22]。

4 抵抗素

抵抗素(resistin)又称脂肪细胞分泌因子(adipocyte-secreted factor, ADSF)，被认为是肥胖症与糖尿病的纽带。除脂肪组织，中性粒细胞、巨噬细胞等也可分泌抵抗素。越来越多的资料表明，抵抗素在多种炎性反应性疾病的发病中起到了重要的调控作用。有人认为，抵抗素的促炎特性以及与肥胖症的密切联系表明，抵抗素可能又是一个将OA与炎性反应和肥胖联系在一起的脂肪细胞因子[3]。创伤性关节炎患者血清和滑液抵抗素的含量均明显提高[23]。体外实验发现：重组抵抗素可促进小鼠股骨头蛋白多糖降解，诱导炎性细胞因子和PGE2的合成，还可抑制人软骨组织合成蛋白多糖[23]；经抵抗素诱导后，人软骨细胞中多种趋化因子和细胞因子的基因表达均上调，提示抵抗素可能作为致炎因素参与了OA炎性反应反应，并加速了软骨的降解过程[24]。然而，未发现血清抵抗素水平与软骨骨量丢失有直接关系[25]。

5 小结

综上所述，脂肪细胞因子在OA病理生理过程中发挥了重要作用，既可作为前炎(和/促炎)细胞因子参与OA炎性反应过程；也可独立地或与一些炎性因子协同作用，通过MMPs等软骨基质降解酶加速OA后期软骨退变过程。此外，脂肪细胞因子在OA发病中的作用提示，机械因素可能并不是肥胖引发OA的唯一原因，瘦素、脂联素、内脂素和抵抗素等脂肪细胞因子可能是更为重要的联系肥胖与OA的生物因素。

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Advance in the study of adipokines in osteoarthritis

ZHENG Jie1,2, GUO Hai-ying1*, PAN Si-jing1, ZHANG Peng-fei1

(1.the Second Institute of Clinical Medicine, Nanjing Universtiy of Chinese Medicine, Nanjing 210023;2.Dept. of Acupuncture and Moxibustion, Shanxi Universtiy of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China)

Recent studies demonstrated that adipokines produced by white adipose tissue functions as endogenous bioactive peptides and may have play critical role in pathogenesis of osteoarthritis(OA). It have been showed that adipokines, involving leptin, adiponectin, visfatin, and resistin, may contribute not only to inflammation process of OA as proinflammatory factors but also to cartilage degeneration of OA late stage by metalloproteinases alone or in combination with inflammatory mediators.

adipokines; osteoarthritis; leptin; adiponectin; visfatin; resistin

2013-06-25

2013-09-24

*通信作者(correspondingauthor)： ghying63@126.com

1001-6325(2014)04-0562-04

短篇综述

R683

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