韦 正，罗奉奉，蒋利荣

（河池学院化学与生物工程学院，广西 宜州 546300）

药物合成反应教学中基于反应机理的思维方式培养探讨

韦 正，罗奉奉，蒋利荣

（河池学院化学与生物工程学院，广西 宜州 546300）

从培养基于药物合成反应机理的思维方式出发，在药物合成反应教学中针对药物合成实例，科学讲授“反应机理与动力学决定药物合成目标产物”这一思维模式，并整合教学内容，突出专业特点，注重师生交流与互动。实践表明，该教学模式可提高学生创新意识和实践能力，激发学生的学习兴趣，同时有助于教师自身素质的提高，对促进药物合成反应教学改革具有重要意义。

药物合成反应；反应机理；思维方式

药物合成反应是我院制药工程、应用化学专业的基础课程之一，以整体药物或药物中间体为合成目标，以合成路线设计的原理、方法及技巧介绍为起点，深入探讨有关药物及其中间体合成的反应机理、反应条件、影响因素及应用的一门学科[1~4]。随着医药行业的发展，新药研究和开发成为国内外科学研究的热点，药物合成反应在药学本科教学中的作用与地位更加凸显。

药物合成反应课程涉及的反应类型复杂、人名反应繁多，且各大类型反应间缺乏逻辑性，极易混淆，系统性差，枯燥乏味；同时学生专业理论知识基础薄弱，普遍反应该课程难学、难记、难掌握。曾有学者进行了药物合成反应教学改革探索，并取得了宝贵经验[5~8]，但教学改革需因地制宜，寻找适合本校的教学模式。因此，笔者结合自身教学实践，从以下几个方面就药物合成反应课程的教学方法进行探讨。

1 基于反应机理的思维方式在教学中的运用

有机合成研究的高级境界是对反应机理的认识。清晰认识反应机理，可以理想地控制反应的选择性，进而理性地研究动力学过程。在药物合成反应教学中，以培养建立在药物合成反应机理与动力学基础之上的思维方式为主线，针对药物合成实例，科学讲授“反应机理与动力学决定药物合成目标产物”这一思维模式，会使学生学习起来更加容易，学习效果更好。

为强化基于反应机理的思维方式培养，我们在课堂教学、课后实验探讨中穿插了一些实际生产案例和科研案例，获得了良好教学效果，现介绍如下。

1.1 以卡托普利的合成为例，理解不饱和烃的加成反应机理

在卤化烃反应中，卤化氢对不饱和烃的加成反应机理存在3种形态：离子对过渡态，三分子协同亲电加成，自由基加成。而不饱和烃的加成反应容易发生重排的副反应，故我们以临床上常用的药物卡托普利的合成为例，整合这3种反应机理以便理解记忆。卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂治疗高血压和充血性心力衰竭。以化合物（1）为原料，合成卡托普利（5）。在化合物（1）卤化反应生成化合物（2）中，是不饱和烃的加成反应的三分子协同亲电加成，得到对向加成产物（2）；而一般副反应产物中也有同向加成产物，即该过程是离子对过渡态的反应机理。而另一个卤化氢对不饱和烃的加成反应中的自由基加成，主要是溴化氢对烯烃进行自由基加成反应，其中溴加成的倾向符合马氏规则。弄清楚反应机理，就很容易理解反应为什么进行，也会明确合成产物的目标。为使学生连贯了解整个合成路径，我们完善了合成过程，如图1所示。

图1 卡托普利的合成路线

1.2 以盐酸西替利嗪为例，基于反应机理完成合成设计

在合成设计原理这一章节教学中，首先对前面学过的章节进行复习，让学生弄清各个反应的机理，然后布置作业：请以氯苯（1）和苯甲酰氯（2）为原料，合成盐酸西替利嗪（8）。其中以盐酸西替利嗪为例，让学生通过查阅文献，熟知盐酸西替利嗪化学名为2-[2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，结构如图2所示的化合物（8），是H1受体拮抗剂，临床上用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，如过敏性皮肤病、荨麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎和哮喘等，总结其国内外研究现状，并以PPT形式讲解。这样既锻炼了学生思维，也对学过的知识予以掌握和巩固，大大提高了学生的认知水平和学习积极性。

图2 盐酸西替利嗪的合成路线

2 整合教学内容，突出专业特点

教学内容主要反映学与教相互作用过程中有意传递的信息，体现教学活动中传授知识与技能的范围和性质，是开展教学活动的主要依据。药物合成反应课程内容庞杂、涵盖知识面宽，学时少，各类反应机理极易混淆，使学生的学习枯燥乏味。因此，要整合教学内容，突出专业特点。在以培养建立在药物合成反应机理与动力学基础之上的思维方式为教学主线的同时，我们也尝试采用以下措施来提高教学质量：教学内容要因材施教，基础与拓展兼顾；关注学科发展动态，及时传授新知识；结合专业需求，完善教学内容。

2.1 因材施教，基础与拓展兼顾，突出教学重点

目前，我校药物合成反应课程使用的教材是由闻韧主编，化学工业出版社出版的《药物合成反应》，具体包括卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应和合成设计原理8部分内容，每个反应内容按照“反应通式”“反应机理”“影响因素”和“应用特点”排列。结合我校学生的知识背景及实际，并基于反应机理的思维方式培养，对教材内容进行相应取舍。对内容浅显、不能满足本科教学需求的给予补充，对内容庞杂、难度偏大、不利于因材施教的则舍去。在讲述重点反应机理时，列出典型反应详实、确切的反应机理和可能具有较多副产物产生的反应机理，便于学生举一反三，掌握教学内容。

2.2 关注学科发展动态，及时传授新知识

药物合成反应是一门技术性很强的课程，也是工艺方法革新和测试手段更新换代较快的学科。目前，药物合成工艺技术发展快速，且合成工艺及方法亦有相应改进。因此，在教学中除介绍所应用的经典方法外，应尽可能把前沿知识及其发展趋势介绍给学生，扩展学生视野。教师在授课时应结合最新研究成果和学科动态，使学生了解当前研究热点，激发学习兴趣。例如讲授每一章节的案例时，引述生物360、丁香园、国家自然基金网报道的一些生物、生理、医学领域的突破，让学生有意识地了解药物对机体的影响机制，这样可加深学生印象。教师还可将课题研究融入课堂知识讲解中，以文献报道成果作为课堂的辅助实例，让学生感觉到理论的应用性和贴近性，激发学生主动探索新知识的兴趣。

2.3 结合专业需求，完善教学内容

药物合成反应是专业基础课，我校有两个专业开设，教师可根据专业方向侧重授课。同时，针对不同层次的学生适宜地在课后提供相关课题研究及资料，让学生结合自己的专业以及自身特点，更好地理解药物合成反应的科学内涵。药学学科发展迅速，新领域不断开拓，为使学生更好地了解本专业的社会需求，把握自己的发展方向，教师应完善教学内容，结合医药行业和学生专业给予适当的补充和引导。例如，在讲授绪论部分时，教师要补充国内制药行业发展现状，国外制药市场投资现状，并对制药行业未来发展趋势进行预测，使学生知道就业前景乐观，激发学生从事医药行业的热情。

3 注重师生交流与互动

教与学是互动的。教师在教的过程中，应当注意学生学的动态；学生在学的基础上，也可以对教师的教提出意见和建议。除教师与学生的努力外，在教学中，可以通过旁听的方式与学生进行交流，收集学生的反馈信息，改进教学中的不足，达到教学双赢的目的。

3.1 课堂教学注重师生交流互动

在教学中适时提问并引导学生讨论，注重师生交流互动。在实际教学中，针对教学难点和重点，引导、启发学生积极思考，勇于提出问题、分析问题，促进师生交流与互动。教学是教师教与学生学的有机统一体，是沟通与合作，是师生之间、生生之间交往、互动、共同成长的过程，因此，教师教得出彩离不开互动的课堂。

在教学中培养思维方式很重要，要让学生独立思考，主动地融入课堂，营造出相互讨论、交流的情境，并在此过程中教师适时提问并引导学生讨论，丰富教学内容，有效激发学生主动参与、乐于探索的兴趣。此外，师生间的交流使学生及时获得指导和帮助，同时也使教师及时得到教学效果的反馈。

3.2 激发学生兴趣，提高学习自主性

注重师生的交流与互动，是教学活动不可或缺的部分。教师要提出有针对性的问题以满足学生学习需求，培养学生的批判性思维与创新性思维，做到有效的课堂教学，建立良性的师生关系，同时要激发学生自主学习的兴趣。例如临床用药青霉素钾的合成工艺讲解，通过引导学生学习青霉素钾合成工艺，理解每一步的反应机理，然后让学生举相应合成工艺的例子，以丰富课堂内容。在课外实验中，以2，4-二氯乙酰苯胺的制备为例，让学生对氯化反应的原理、氯化剂的选择及特点等知识点进行巩固，调动学生探索知识的积极性和主动性，并从中获得满足感和成就感，发挥学生学习的自主性和创造性。

4 结语

本次对药物合成反应教学模式的尝试，取得了较好的效果，学生的积极性、主动性、创新和科研意识均得到提高，为我校药学创新人才培养与教学改革积累了宝贵的经验，同时也为其他相关专业实验教学改革提供了思路。但是，本次尝试亦有不足之处，如课程学时较少，讲解的实验例子较少；师生互动沟通不够；学生课前没有好好预习等。在今后的教学中我们将采取有力措施，不断提高药物合成反应课程的教学效果。

参考文献：

[1]闻韧.药物合成反应[M].北京：化学工业出版社，2012.

[2]颜范勇，王兵，王东华.药物合成反应教学研究探讨[J].化工高等教育，2010（2）：81-83.

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[4]冯菊红，巨修练，葛燕丽，等.药物合成反应的教学体会[J].广州化工，2010，38（10）：235-236.

[5]刘玮炜，周杰兴，唐丽娟，等.《药物合成反应》课程考试改革初探[J].时珍国医国药，2008，19（5）：1089-1090.

[6]刘丹，孟艳秋，杨桂秋，等.《药物合成反应》课程教学探讨[J].今日药学，2010，20（12）：60-62.

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1671-1246（2014）17-0040-03