彭 成

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中药毒理学新论（二）

彭 成

【专家介绍】彭成，男，博士，成都中医药大学副校长，国家级重点学科中药学学科带头人，中药资源系统研究与开发利用部省共建国家重点实验室培育基地主任。先后负责国家“973”、国家支撑计划、国家自然科学基金重点项目等20余项；发表论文230多篇，SCI收录50余篇，总编著作2套29部，主编学术专著9部；获国家科技进步二等奖1项（负责人），四川省科技进步一等奖4项（负责人）、四川省教学成果一等奖1项（负责人）。提出中医药动物实验的技术，创制病证模型，建立《中医药动物实验方法学》；以道地药材为研究对象，提出中药“品质性效用”多维评价方法，组建“西南道地药材协同创新中心”，系统研究和开发道地药材，主编国家“十二五”重点图书《中华道地药材》。在国家973计划、国家自然科学基金重点项目、国家“十二五”支撑计划的资助下、国家中医药管理局和国家中国医药出版社的支持下，建立了有毒中药“毒性物质基础—毒作用机制—控毒方法体系”的安全性评价模式，主编了新世纪创新教材《中药毒理学》；作为学科带头人，正在建设国家中医药管理局“中药毒理学”重点学科。

中药毒性是客观存在的，但并不意味着任何中药，在任何情况下都会对人体造成伤害，引起毒性反应。中药使用后，是否对人体造成伤害，出现毒性反应，以及毒性的大小，主要与药物的毒性、机体的状态和临床是否合理应用有关[2]。本文在中药毒性分级、中药毒性类型、中药毒性安全性评价论述的基础上[1]，对中药毒性的影响因素和临床合理应用进行了深入论述，以期阐明中药毒理学的思维原理。

1 药物因素

药物因素是影响中药毒性的首要因素，药物因素的核心是药物的质量。中药的质量主要与中药的品种、产地、炮制、制剂等相关，对中药毒性和毒作用产生直接的影响。

1.1 品种

中药来源广泛、品种繁多、成分复杂，同一药名，基源不同，物质基础有别，药物的毒性差异明显。如：白附子载于《名医别录》，列为下品，谓其“生蜀郡，三月采”。 一般认为白附子是天南星科(Araceae)植物独角莲Typhonium giganteum Engl．的干燥块茎，商品名“禹白附”；也有认为白附子为毛茛科植物黄花乌头Aconitum coreanum (Lév1.) Ralp．的干燥块根，商品习称“关白附”。而关白附含有乌头类双酯性生物碱，毒性很大。再如：木通原名通草，始载《神农本草经》，列为中品；《药性论》始称之为木通。《本草图经》所载通草，包括木通、三叶木通或其变种白木通，《本草品汇精要》以木通为正名，清代《植物名实图考》提出山木通、小木通、大木通等，为毛茛科木通。马兜铃科关木通历代本草未见其描述，是近代的新兴品种。1963年版《中国药典》同时收录了木通科木通属五叶木通、毛茛科铁线莲属川木通和马兜铃科马兜铃属关木通，但以后各版药典则将木通科木通属五叶木通删去，仅收录了川木通和关木通。关木通含马兜铃酸和马兜铃内酰胺，肾脏毒性明显，2005年版、2010年版《中国药典》不再收录。

1.2 产地

早在《诗经》中就有“山有枢，隰有榆”的记载，《神农本草经》强调“道地”（产地）的重要性，《神农本草经集注》指出60多种中药材何地、何种土壤生长者良，唐•孙思邈《千金翼方》有“药出州土”篇，首次把519种药物按产地分十三道集中论述，强调道地产区与中药质量、药性、效用的直接关系。现代研究也证明，同一种中药材，由于产地不同，质量有差异、毒性有区别。如：吴茱萸为芸香科（Rutaceae）植物吴茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.、石虎Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.offcinalis (Dode) Huang. 或疏毛吴茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.bodinieri (Dode) Huang.的干燥近成熟果实，始载于《神农本草经》，列为中品，有小毒。《神农本草经》以道地（吴地）命名，陈藏器曰：“茱萸南北皆有，入药以吴地者为好，所以有吴茱萸之名也”。吴茱萸为多基源、多道地临床常用中药，贵州、重庆、四川地区为吴茱萸药材生产的最适宜区，湖南为石虎药材生产的最适宜区，贵州为疏毛茱萸生产的最适宜区。经四川省中医药科学院等单位，对3个基源（吴茱萸、石虎、疏毛吴茱萸）与重庆、贵州、湖南九个产地吴茱萸的急性毒性和肝靶器官毒性研究发现，吴茱萸3个基源之间无明显毒性差异，但毒性大小与产地相关，湖南黄雷、凉伞产石虎毒性较小。

1.3 炮制

炮制是中医药独具特色的加工处理药材的方法，尤其对毒性中药的加工应用具有重要意义。经净选、加热、水浸或酒、醋、药汁等辅料处理，使毒性中药的有效成分易于转化或溶出，有毒成分明显减小，达到增效减毒的作用。如大毒中药附子、川乌、草乌所含乌头碱，为剧毒成分的双酯性生物碱，经过蒸煮炮制后，可改变毒性成分的结构，使其双酯性生物碱水解成为单酯性生物碱或无酯键的乌头原碱，使毒性大大降低[3]。又如，马钱子所含生物碱，能使人惊厥，甚至因惊厥而死亡，经砂炒后，马钱子生物碱明显降低；巴豆所含巴豆油，是峻泻的毒性成分，经过去油制霜后，降低其毒性成分的含量。再如，斑蝥、红娘子所含斑蝥素，能刺激粘膜而引起中毒，经加辅料米炒后，可破坏其毒性成分；半夏、白附子、天南星的毒性，经加辅料白矾、生姜制后，能消除或降低。但不依法炮制，也将增加毒性。如雄黄入药，传统只需研细或水飞，忌用火煅，火煅后会生成三氧化二砷(As2O3即砒霜)，毒性大大增强，固有“雄黄见火毒如砒”之说。

1.4 制剂

制剂与剂型是影响药物毒性的重要因素之一，既能降低有毒中药的毒性，又能增加药物的毒性。如，细辛为常用中药，最早载于《神农本草经》，认为无毒，列为上品；《证类本草》、《本草纲目》则认为细辛末使用不可过钱，否则导致通气闷塞，乃至死亡。在中医药界中逐渐形成了“细辛不过钱，过钱命相连”的古训。但历史上使用的细辛包括了细辛属的多种植物，其主流品种为马兜铃科（Aristolochiaceae）植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二种习称“辽细辛”或“北细辛”，后者为华细辛。细辛的药效与毒性，主要与细辛挥发油相关。现代研究发现，细辛所有品种均存在甲基丁香酚、黄樟醚，榄香素这三种成分。甲基丁香酚为细辛的有效成分，占挥发油的60%，起到镇咳、祛痰、止痛的作用；细辛的毒性成分主要为黄樟醚，是一种致癌物质，有呼吸麻痹作用，可致多种动物呼吸麻痹而死亡。辽细辛所含细辛挥发油和黄樟醚较华细辛高，毒性也较大；有毒成分黄樟醚较有效成分甲基丁香酚易挥发，经煎煮30min后，黄樟醚仅有原药材含量的2%，此浓度已不足产生毒性。故细辛入散剂毒性较大，不可过钱，入煎剂安全。又如，注射剂，特别是静脉注射剂，注射后，药物几乎100%能直接进入全身循环，所以毒性比口服剂的毒性大。

2 机体因素

有毒中药必须到达机体的靶部位，并与靶分子相互作用，才可能引起毒性反应。毒性反应的大小、毒性反应量和（或）质的差异，与机体的物种差异、个体差异和机体状态有密切关系。

2.1 物种差异

不同动物物种在遗传物质、解剖形态、生理功能和生化代谢过程均有差异，相同剂量及接触条件的有毒中药作用于不同人群和动物物种，毒性反应有很大的差异。如，人对生物碱的敏感性比动物高100～450倍。同时，没有一种动物对任何毒物都敏感，但实验动物中一般总存在对某一种毒物的敏感性与人较接近的种属。如，吗啡对狗产生麻醉作用，但引起猫出现剧烈的不安和痉挛，而人的反应与狗相似。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。而苯引起兔的血象改变与人相似，即白细胞减少和造血组织增生过盛。

2.2 个体差异

患者不同个体间存在差异，对有毒中药的敏感性和耐受性也有所不同。如，《类经》有“人有能胜毒者，有不能胜毒者”的描述，《灵枢》有“胃厚色黑大骨及肥者，皆胜毒；故其瘦而薄胃者，皆不胜毒也”的论述。一般认为，青壮年及高大、肥胖、强壮的人耐毒性强，小孩、老人及矮小、瘦弱的人耐毒性较差；长期接触有毒中药的人群，耐毒性较强。如，《金匮要略》在大乌头煎的服法中提出：“强人服七合，弱人服五合”。又如，在四川栽培附子的地区，有冬季食用附子的习惯，对附子生物碱的耐受性比一般人强，服用超过常用量的附子亦不出现毒性反应。另外，不同性别、年龄、体质的患者，对药物的敏感性、耐受性和反应性不同。如雷公藤对生殖系统有损害，可导致男子精子密度下降和活动能力减弱，部分患者性功能减退，女子月经不调、闭经。小儿、老人、妊妇、乳母等特殊人群，较一般人群更易发生不良反应，用药时，应从小剂量开始，逐渐加量，并应防止蓄积中毒。

2.3 机体状态

机体处于健康、亚健康、疾病或超敏反应的不同状态，对有毒中药的毒性反应不尽相同。一般而言，亚健康或疾病状态往往会加剧或加速有毒中药毒性反应的出现。如，肝肾疾病，影响有毒中药毒性物质吸收、分布、代谢与排泄的过程，P450含量下降、活性降低，毒性物质排泄的半衰期延长，毒性反应的强度增加、周期延长。但按中医药理论和实践，针对疾病的状态，对证使用有毒中药，在有效剂量和疗程内，将发挥治疗作用，不产生毒性反应；而超剂量超疗程使用有毒中药，将加剧或加速毒性反应。免疫状态不同，过高或过低的免疫反应水平，都可能带来不良后果。如，蟾蜍、苍耳子等可引起剥脱性皮炎；花粉等可引起湿疹皮炎样药疹；毛冬青、双黄连注射剂等可引起过敏性休克等。

3 临床应用

临床应用中药，要树立“有毒观念，无毒用药”的正确态度，要充分重视中药毒性的普遍性，应消除中药无毒的概念，高度重视中药临床用药的安全性。另一方面，临床使用有毒中药时，特别是大毒中药，不能畏首畏尾，随意降低剂量以求安全，忽视疗效，以致疗效不佳或毫无疗效，控制不住病势，导致病情恶化。在具体用药时，应做到依法应用、辨证使用、合理配伍、掌握剂量、控制疗程、用法恰当、中西合用，以及中毒救治等合理措施，消除或降低药物的毒性反应，在充分保证用药安全的前提下追求最佳疗效。应遵循《素问•五常政大论》的用药原则：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也”；应遵守《神农本草经》提出的从小剂量开始，逐步加量的原则，“若毒药治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度”；应杜绝严重不良反应事件发生。

3.1 依法应用

临床应用中药，首先应依法合理使用，应按照国家基本药物、国家医疗保险工伤保险生育保险药物、处方与非处方药物、医疗机构中药制剂管理的要求，合理使用。尤其是有毒中药中大毒中药，必须按照《医疗用毒性药品管理办法》的要求，管理和使用。

3.2 辨证使用

中医治病，精于辨证，药证相符，效如桴鼓；药不对证，适得其反，对人体将造成伤害，出现毒性反应。如如羊踯躅花临床用于治疗室上性心动过速，可使心率减慢，恢复正常，即是治疗效果；但健康人或非适应证人服用，将出现心动过缓，即是中毒反应。又人参是补气药，适用于气虚证侯，若用于阴虚阳亢内有虚热者，就会出现头晕、心悸、失眠、鼻衄、口舌生疮、咽喉疼痛、便干、食欲减退等所谓人参滥用综合征。

3.3 合理配伍

合理配伍是保证中药临床安全高效应用的重要环节。中药配伍是指有目的按病情需要和药性特点，选择两味或两味以上的中药配合应用，以增强疗效、调节偏性、减低毒性或副作用的方法。《神农本草经》记载，药“有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者。凡此七情，合和视之”。中药之间配伍后，会发生某些相互作用，有的能增强或降低原有疗效，有的能抑制或消除毒副作用，有的则能产生或增强毒副反应。临床应用有毒中药时，就是要利用药物之间存在 “相畏”、“相杀” 的配伍关系，监制其毒性，使毒性减轻。如陶弘景《本草经集注》云：“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也”，甘草、人参、生姜等与附子同用，可使附子的毒性大大降低。另一方面，要避免配伍不当，使药物的毒性增强，甚至产生新的毒性。如朱砂与昆布配伍，不仅二者的有效成分硫化汞和碘的含量明显下降，且会生成碘化汞，汞离子游离，导致汞中毒。尤其要注意“十八反”、“十九畏”。

3.4 剂量疗程

中药毒性的大小是相对的，主要取决于用药剂量和用药时间。中药临床的用药剂量和用药时间，应因证而定、因方而别、因人而异，因地因时制宜，并根据病情的变化随时调整剂量和疗程，中病即止。若用量过大或用药时间过长，都会出现毒性。如山豆根含苦参碱，量大可引起痉挛，超量会导致死亡。苦杏仁在常量下使用，其所含的苦杏仁苷，被苦杏仁酶分解后产生微量剧毒物质氢氰酸，能抑制咳嗽中枢而起镇咳平喘作用，过量则中毒。又如含铅、汞的矿物类中药，长期服用，可因蓄积而引起毒性反应。长期或过量服用朱砂、赭石、六神丸等可引起肝、肾损害。尤其是治疗剂量与中毒剂量甚为接近的有毒中药，临床应用时，更应严格控制剂量和疗程，既要限制单次用药剂量，又要限制总服药量，同时还要防止药物在体内蓄积中毒。

3.5 用法恰当

中药的临床应用方法十分广泛，尤其是给药途径、应用形式、煎煮方式、服药方法等都将直接影响药物的疗效和毒性。（1）给药途径：中药的传统给药途径主要是口服和皮肤给药，还有吸入、舌下给药、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药等多种途径。不同的给药途径，药物的吸收、分布、代谢与排泄的差异明显，直接影响药物的疗效和毒性。按毒性反应的强烈程度和出现的早晚情况，排列递减顺序为：静脉注射、呼吸吸入、腹腔注射、肌内注射、皮下注射、舌下给药、黏膜给药、口服给药，皮肤给药。一般而言，同样的有毒中药的毒性物质，经直肠灌注1/2的口服剂量，经皮下注入1/4的口服剂量，就能达到同样毒效。（2）应用形式：中药临床应用的形式多样，有40多种剂型；随着科技的进步，新剂型还将不断涌现。《神农本草经》有“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越”的记载，《苏沈良方》有“无毒者宜汤，小毒者宜散，大毒者宜丸”的论述。概言之，有毒中药的应用形式，应根据临床治疗疾病的需要、药物的性质和剂型的特点，选择合理的应用形式。（3）煎煮方法：汤剂是中药临床最常用的剂型，煎煮的器具、用水、入药、浸泡，煎煮的火候、时间、次数等，均将影响药物的疗效和毒性。煎煮时，一般宜用瓷罐或砂锅，忌用铜、铁器；用水须洁净澄清，含矿物质、杂质少；入药的方式有先煎、后下、包煎、另煎、烊化、冲服。入药的方式、浸泡的时间与煎煮的火候、时间、次数都应根据药物的性状、性能、临床用途选用适宜的方法。如生川乌、生附子毒性极强，延长煎煮时间，促进乌头碱水解，使毒性减低2000倍。又如细辛煎30min，其毒性成分黄樟醚挥发98%，毒性明显降低。但有些中药不能水煎，如朱砂只入丸散或冲服，不入汤剂，因煎煮遇高温则析出有毒的游离汞，增加毒性。（4）服药方法：有毒中药处方用量虽然合理，一般不会引起中毒反应，但患者求治心切，过量服用也会引起中毒。服药时间不同，对药物的毒性亦有影响。如饱腹状态服药，由于药物被稀释，出现中毒的时间较迟，症状较轻；而空腹状态时服药，毒物很快被消化吸收，则迅速出现中毒症状。（5）饮食宜忌：服用有毒中药后必需注意食物宜忌，以免药物与食物之间产生相互作用影响疗效甚至产生不良反应。一般而言，服用热性有毒中药时，不宜食用葱、蒜、胡椒、羊肉、狗肉等热性食物；服用寒性有毒中药时，应禁食生冷食物。

3.6 中西合用

张锡纯《医学衷中参西录》创立“石膏阿司匹林汤”，开创中西药联合使用的先河。随着中西医结合工作的深入开展，中药西药同用防治疾病日益广泛。主要表现为三个方面，一是中西药合用，协同增效。如，黄连木香与痢特灵合用，提高治疗痢疾的效果；金银花与青霉素合用，抑制耐药菌株有协同作用；延胡索与阿托品合用，止痛效果明显提高；枳实与庆大霉素合用，能提高庆大霉素在胆道的浓度，有利于胆囊炎的治疗。二是中西药合用，减轻或消除西药的毒副作用。如甘草(或甘草甜素)与链霉素同用，降低链霉素对第八对脑神经的损害；珍珠母粉与氯丙嗪合用，减轻或消除氯丙嗪对肝脏的损害。三是中西药合用，毒性增加。如朱砂与西药溴化物、碘化钾合用，毒性增加，可引起药源性肠炎；含有机酸的中药与磺胺类药物合用，可以增加磺胺类药物的肾脏毒性；含钙丰富的中药与洋地黄类药物合用，增加洋地黄类药物的毒性；夏枯草、白茅根配服保钾利尿西药，则容易产生高血钾症；甘草与水杨酸同用，使溃疡病发生率增高。含鞣质的中药与四环素、红霉素及庆大霉素等抗生素同用，或与含金属离子钙剂、铁剂同服，可使中西药药效同时降低。

3.7 中毒救治

有毒中药中毒救治的处理原则，包括排除毒物、实施解毒、对症处理三个方面。（1）排除毒物：临床发现中药中毒时，应立即停止用药；快速采用催吐、洗胃、灌肠等急救措施，防止毒性物质继续伤害人体，减轻中毒症状，争取治疗时机，减少死亡率。（2）实施解毒：根据有毒中药毒性物质的性状、成分、作用靶器官，选择不同的解毒剂和解毒方法。中药的解毒剂一般有绿豆、甘草、生姜、蜂蜜等，还可根据中药“相杀”“相畏”的配伍原则，选用中药解毒剂。中药解毒剂一般适宜于中毒轻者。（3）对症处理：应根据毒性物质损害机体的状况，立即吸氧、补液，对症处理脱水、酸中毒、休克、肺水肿、急性肝肾功能衰竭等危重症候。

[1]彭成.中药毒理学的构建与内涵[J].中药与临床,2013,4(1):1.

[2]彭成.中药毒理学新论[J].中药与临床,2014,5(1):1.

[3]彭成,王昌恩,林娜.有毒中药毒效相关性基础研究的意义与实践[J].中药药理与临床,2008,24(1):71.

（责任编辑：王家葵）

国家“十二五”科技支撑计划2010BAE00406；国家973计划2012CB723502

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137