张文涛李社莉

（陕西省延安市延安大学附属医院，陕西 延安 716000）

✿综述及其他✿

糖尿病心血管自主神经病变的诊治进展

张文涛李社莉

（陕西省延安市延安大学附属医院，陕西 延安 716000）

在世界范围内，随着人们静坐的生活方式、人口老龄化及肥胖，使得2型糖尿病的发病率迅速增加。糖尿病可引起多种急慢性并发症，糖尿病心血管自主神经病变(CAN)是一种因长期高血糖使得心脏交感神经传出支发生病变引起心律异常、血管舒缩功能异常的严重的、常见的糖尿病慢性并发症,主要表现为体位性低血压、静息时心动过速和无症状性心肌缺血。无糖尿病的心血管事件多发生在晨起时，糖尿病心血管事件在清晨并未增加，而是在一天的时间内相对均匀分布，CAN与糖尿病病情严重程度关系密切，控制不良者居多，患病率随年龄的增长而上升，以50-60岁居多，我国以2型糖尿病患者占绝大多数，大都起病缓慢，有的早期无明显症状，临床表现较复杂，缺乏特异性，易被糖尿病其他相关并发症、并存症所掩盖。一旦发生多不可逆,严重影响患者预后。本文主要介绍CAN的诊断及治疗方面的研究进展。

1 CAN的诊断

1.1 心血管反射试验(CRT)

目前临床上已得到广泛应用与肯定的测试自主功能的金标准是Ewing提出5种试验，内容包括∶①深呼吸心率反应，评估深呼吸时心率的变化，是最常在临床上被应用的；②体位改变时心率的变化，通常用30/15表示；③Valsalva试验，反应腹部压力变化时心率的变化；④体位改变时血压的变化；⑤握力试验，持续的肌肉收缩舒张压的变化；前两个用来反应迷走神经的活动功能，故心率变异愈小，提示心脏副交感神经病变愈严重。后两个试验反应交感神经的活动功能[1]，Valsalva试验自主神经反应机制复杂，用于反应交感神经和副交感神经平衡状态的[2]。所有的测试都被认为是有效的自主功能障碍的标志，所以在排斥干扰因素后，这5项试验中存在2项或2项以上阳性，可诊断CAN。

1.2 心率变异性分析(HRV)

心率变异性与糖尿病心脏自主神经病变的早期有关，心率变化是由交感神经、副交感神经以及多种因素介导的，人体不同状态下心率变化各异，是连续记录正常QRS波群周期之间的变异系数，目前已被认为是预测早期CAD的敏感指标。国外已开发采用便携式心电记录仪或以心搏传感器代替心电的心率变异性检测工具，包括时域分析和频域分析，时域分析∶指标包括∶SDNN、RMSSD、PNN50、SDANN；在评估交感神经活动中是一个有用的工具，通过测量心搏间距并计算不同的数值从而分析评价。频域分析是使用连续小波变化方法生成和分离并基于光谱分析的[3]，按不同的频率特征分为高频功率(HF)、低频功率(LF)、极低频功率(VLF)三种。高频与呼吸性窦性心律不齐有关，代表迷走神经的活动，低频归因于交感神经和副交感神经综合效应的影响[4]，极低频与RASS系统及体温调节有关。LF/HF反应交感神经和迷走神经的平衡情况。

1.3 压力反射敏感性(BRS)分析

BRS基于血压升高可引起心脏迷走神经活动增强，交感神经活动减弱，是反应心率对动脉内血压变化反射性改变敏感度的指标。虽然使用药物改变血压至今都被认为是经典方法，但随着计算机技术发展，现利用血压自发变化的方法检测BRS，可用于在其他检测方法都没有发现到的亚临床CAN，几项研究显示BRS对于有心力衰竭和心肌梗死病史的患者死亡是独立危险因素[5-6]。

1.4 肌肉神经交感神经活动(MSNA)

MSNA是基于记录骨骼肌在休息或使用微电流作用于皮肤或远端骨骼肌产生生理反应的交感神经传出信号[7]，是最直接测量周围交感神经活动和有用的研究工具，然而其对身体的伤害及花费大故不推荐为首选方法。在糖尿病早期可以有交感神经损害引起的汗腺分泌。

1.5 窦性心率震荡(HRT)

HRT是正常人一次室早常有窦性心率先加速，后减速的双相式变化的现象，当自主神经功能完好时，会体现出心率震荡现象，受损时这种变化会减弱或消失。主要指标包括∶(1)震荡初始，即室性早搏后窦性心率加速，主要反映交感神经功能；(2)震荡斜率即室性早搏后窦性心率减速，主要反映迷走神经功能。

1.6 QT间期分析

QT间期表示心室去极化开始到复极化结束之间的时间，其中一部分是由交感神经起调控作用的，因此QT间期的异常代表交感神经功能对心脏去极化和复极化影响的结果。Q-T间期延长与自主神经损害程度相关，是筛查糖尿病心源性猝死风险的重要指标。QT间期差值可用来评估自主神经损害的存在和病变程度，差值愈大，发生心率不齐的风险就愈大。

1.7 核素显像技术

随着核素显像技术的发展，利用交感神经节后纤维释放的去甲肾上腺素与心脏的肾上腺素能受体结合的原理，使用被标记的去甲肾上腺素假性递质与心脏肾上腺素能受体结合，用单光子发射断层成像及正电子发射型断层成像技术，从而获得心脏肾上腺能神经分布图像，确定交感神经损伤部位。两种核素显像技术均可显示出糖尿病患者有交感神经对心脏的失神经支配；单光子发射断层成像显像示CAN患者心肌标记物滞留减少，以左心室下壁、侧壁和心尖为主，并与CAN严重程度相关。正电子发射型断层显像诊断CAN较心血管反射试验灵敏，约40%患者CAN心血管反射试验阴性但PET显像异常。

2 CAN的治疗

糖尿病患者的血糖及糖化血红蛋白水平力争达标是防止和延缓糖尿病患者CAN发生发展的基础。此外，有研究显示在此基础上应用某些药物有助于改善CAN。

2.1 醛糖还原酶抑制剂(ARI)

糖尿病神经病变的病因迄今为止仍不确定。多个因素牵连其中包括神经内缺血、缺氧，积累了糖化蛋白质,多元醇代谢的紊乱,缺乏神经生长因子、干扰轴突运输以及自身免疫损伤[8-9]。多元醇代谢的障碍被认为是主要的问题。高血糖激活细胞内多元醇通路造成积累山梨糖醇。增加细胞山梨糖醇的水平导致肌醇缺乏，减少蛋白激酶C和Na/K-ATP酶的活性和改变NAD/NADH的比率。这导致细胞水和电解质失衡和氧化损伤。醛糖还原酶抑制剂(阿里斯)多元醇通路的作用未成为限速酶阻塞,减少山梨糖醇的积累和改善神经功能，Goto Y[10]等人所做的一项安慰剂对照双盲试验中证实了ARI可阻止多元醇代谢途径，可以用来减缓和扭转糖尿病心脏自主神经病变的发展，尤其是对轻度或无症状的DCAN。Giugliano D[11]等人所做的试验也得出了上述结论。

2.2 抗氧化治疗

葡萄糖代谢可以产生自由基，高血糖状态下，大量的自由基可引起血管内皮损伤，引起神经轴突变性和脱髓鞘病变。抗氧化剂可清除大量自由基，减少对神经的损害，对CADN有益。α-硫辛酸作为强抗氧化剂，一项研究显示在3周的硫辛酸治疗是安全带，而且可很大程度上改善糖尿病CAN症状[12]，提高心率变异性，对早期CAN有逆转或延缓作用。

2.3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI通过减少血管紧张素Ⅱ的生成及阻止缓激肽的降解，舒张血管；另外还通过血管紧张素醛固酮系统，抑制交感神经兴奋性，一定程度上调节副交感神经、交感神经平衡状态，从而改善HRV一些小的研究证实了这一点[13]。

2.4 钙拮抗剂

可增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长，阻滞钙离子内流，可促进神经血流量的增加，提高神经传导速度，改善神经缺血、缺氧。

2.5 β-阻滞剂

尽管β-阻滞剂有可能掩盖糖尿病患者的低血糖症状，干扰胰岛素释放，但也有报道使用β-受体阻滞剂可降低心肌梗死后的糖尿病患者死亡率，可能与CAN作用有关，合理应用β-阻滞剂仍然能够使CAN患者获益。

2.6 B族维生素

慢性高血糖下，机体代谢紊乱及微血管病变使神经缺血缺氧，致神经纤维脱髓鞘和轴索变性。临床上常用维生素B12的衍生物甲钴胺，可渗入神经细胞及胞体内，刺激神经雪旺细胞的蛋白合成，促进损伤神经细胞修复，改善神经传导速度，从而改善糖尿病性心脏自主神经病变。

2.7 神经生长因子

神经生长因子对多种神经病变均有效。应用神经生长因子治疗糖尿病患者CAN也取得了一定效果。

3 小结

CAN发病隐匿，临床表现无特异性，诊断标准尚未达成统一，不同的研究报道差异性很大，给临床工作带来极大的不确定性。故早期发现、早期诊断、有效控制血糖及改善自主神经功能有助于CAN转归。

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