周盛杰，王海涛（广东省第二中医院：.检验科；.肾内科，广州 50095）

激素抵抗、激素依赖、复发频繁的难治性肾病治疗困难，预后较差。近年来多靶点治疗被逐步应用于临床治疗[1]。为了探讨小柴胡汤加减联合小剂量激素多靶点治疗难治性肾病综合征近期疗效及生化指标，作者进行了下列研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年3月至2013年3月在本院肾脏科住院或门诊就诊的120例肾病综合征患者。入选标准：（1）尿蛋白大于3.5g／24h，血浆清蛋白低于30g／L，水肿，高脂血症；（2）均在本次治疗前接受了8～12周糖皮质激素标准治疗；（3）存在激素依赖，即在激素减量过程中复发或停药2周内复发，或激素抵抗，即在激素正规治疗初8周无效或仅部分有效；（4）复发频繁，即缓解后6个月内复发超过2次或1年内复发超过3次；（5）签署知情同意书，愿意接受治疗并完成整个疗程的随访。排除标准：（1）继发性肾病综合征；（2）白细胞减少者；（3）近6个月内曾接受免疫抑制剂治疗者；（4）乙型肝炎病毒标志物阳性者；（5）肝功能异常者；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）依从性差等或对霉酚酸酯等药物过敏者；（8）血肌酐（Scr）≥265.2μmol／L；（9）有出血倾向者等[2]。

根据住院及门诊诊疗顺序（1∶1）随机入组为对照组、治疗组，两组患者均给予低盐，积极控制感染、降血脂及控制血压等合并症的治疗及对症支持治疗。观察组60例患者给予小柴胡汤加减联合小剂量激素多靶点治疗，其中男37例，女23例；年龄38～54岁，平均（43.84±5.89）岁。对照组60例患者给予小剂量激素多靶点治疗，其中男38例，女22例；年龄35～55岁，平均（44.12±5.98）岁。两组患者性别、年龄、全身情况等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组治疗方案 给予0.9%氯化钠溶液100mL＋尿激酶10万U，静脉滴注，1次／天，持续2周，然后0.9%氯化钠溶液100mL＋尿激酶5万U，静脉滴注，每周2次，再持续2周，1个月为1个疗程，以后每周2次，连续用药12个月；霉酚酸酯：患者体质量大于50kg，起始量1.5g／d，小于50kg者1.0g／d，治疗6个月后，可减量至0.50～1.0g／d，维持至12个月。服用盐酸贝那普利片（商品名：洛汀新）10mg／d，联合缬沙坦胶囊（商品名：代文）80mg／d，血压控制目标为小于130／80mm Hg，收缩压不低于90mm Hg，舒张压不低于60mm Hg，如血压未达到控制目标，将盐酸贝那普利加量至20mg／d或缬沙坦加量至160mg／d；联合强的松1mg／（kg·d）口服；2个月后逐渐减至10～20mg／d持续4个月，6个月后维持5～10mg／d至12个月[3]。

1.2.2 治疗组治疗方案 在对照组的治疗基础上，加用口服小柴胡汤，并据证型加减，基本方药：柴胡、黄芩、制半夏、白术、泽泻各10g，党参15g，猪苓、茯苓各20g，桂枝5g，生姜3片，大枣5枚。用量：每日1剂，分2次服。3个月为1个疗程，共4个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者的治疗效果 治疗后12个月时根据下列标准判定疗效。（1）完全缓解：临床症状消失，水肿消退，24h尿蛋白定量低于0.3g，血清清蛋白超过30g／L；（2）部分缓解：临床症状消失，水肿消退，24h尿蛋白定量下降50%或以上，血清清蛋白较前上升；（3）无效：临床症状无改善，24h尿蛋白定量下降低于50%或肾功能恶化；（4）复发：缓解后不足3个月又出现肾病综合征表现[4]。

1.3.2 肾功能相关指标 治疗后3、6、9、12个月采集患者外周血检测血肌酐、血尿素氮、血红蛋白、内生肌酐清除率（Ccr）；收集尿液检测24h尿蛋白。

1.3.3 肝功能相关指标 治疗后12个月时空腹采集患者外周血，检测清蛋白、球蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件，对上述数据中的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗后两组患者肾功能相关指标 治疗后3、6、9、12个月，观察组血肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白均明显低于对照组（P＜0.05），血红蛋白、Ccr均明显高于对照组（P＜0.05），见表1～4。

2.2 治疗后12个月两组患者的治疗效果 按照上述疗效判定标准，观察组完全缓解32例、部分缓解21例、无效5例、复发2例，总有效率88.33%。通过非参数秩和检验可知，观察组的疗效明显好于对照组（P＜0.05），见表5。

2.3 治疗后12个月后两组患者的肝功能情况 治疗后，观察组总蛋白、清蛋白水平明显高于对照组（P＜0.05）；观察组AST、ALT水平明显低于对照组（P＜0.05），见表6。

表1 治疗后3个月观察组和对照组肾功能相关指标比较（x±s）

表2 治疗后6个月观察组和对照组肾功能相关指标比较（x±s）

表3 治疗后9个月观察组和对照组肾功能相关指标比较（x±s）

表4 治疗后12个月观察组和对照组肾功能相关指标比较（x±s）

表5 观察组和对照组治疗效果对比（n）

表6 观察组和对照组肝功能情况比较（x±s）

3 讨 论

难治性肾病综合征是临床较为常见的慢性肾脏疾病，占原发性肾病的30%～50%[5]。目前，对于难治性肾病综合征尚无统一定义，临床上将存在激素抵抗、激素依赖、复发频繁的肾病综合征视为难治性肾病综合征。该病治疗困难、预后较差。对于疾病的治疗，糖皮质激素联合细胞毒药物虽然是首选方案。但因不良反应较多、患者耐受性较差，疗效并不十分理想[6]。

相关研究发现，中医药治疗可以通过其慢性调理作用在西医治疗的基础上来降低不良反应发生率、改善治疗效果[7]。原发性肾病综合征属中医“水肿”范畴，主要为肺、脾、肾三脏功能失调，水液代谢紊乱所致。肺、脾、肾三脏功能虚弱，是肾病综合征发生的内因。久病入络，淤血内生，表现为气滞、血瘀及水肿并见。随着病情进展，则本更虚，邪更实，虚实相互影响，互为因果，因虚致实，因实致虚，形成内外相感、虚实夹杂的多层次、多环节的病理局面，从而导致难治性肾病综合征的发生[8]。

近年来系统生物学为药物治疗提供了一种全新的思路——多靶点疗法，即应用不同作用机制的药物，作用于疾病不同位点，对各个靶点逐一进行治疗，通常每种药物的剂量只有常规量的一半左右，不良反应也相应下降，但总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。本研究中在应用小剂量尿激酶、贝那普利、缬沙坦、霉酚酸酯及激素基础上加用小柴胡汤，并随证加减治疗难治性肾病综合征。可以看出，观察组患者治疗总有效率88.33%、疗效明显好于对照组。这就说明在西医治疗基础上加用小柴胡汤能够有效改善治疗效果。

小柴胡汤是《伤寒论》六经辨证治疗少阳病之主方、和法的代表[9]。现代药理研究证实，柴胡具有抗炎、免疫调节和抑制纤维细胞增生等作用，还能促进内源性糖皮质激素的分泌。其有效成分柴胡皂苷－d在氨基酸嘌呤霉素肾病模型中，可明显抑制蛋白尿，阻止血胆固醇上升及总蛋白、清蛋白下降，使肾小球上皮细胞足突融合明显得到改善[10]。作者在上述研究中进一步比较了患者的肾功能和肝功能指标，发现观察组血肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白明显低于对照组，血红蛋白、Ccr明显高于对照组。这就说明加用小柴胡汤能够在西医治疗的基础上改善肾功能，进一步验证了上述对于小柴胡汤能够有效改善治疗效果的推论。同时，本研究还比较了两种治疗方案对肝脏功能的损害，从结果中可以看出观察组总蛋白、清蛋白水平明显高于对照组，AST、ALT水平明显低于对照组，这就说明小柴胡汤还能在西药治疗基础上保护肝脏功能、减小西药的不良反应。

综上所述，小剂量尿激酶、贝那普利、缬沙坦、霉酚酸酯及激素基础上加用小柴胡汤能有效地改善肾功能、保护肝功能，对于提高治疗总体有效率具有积极意义。

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[5]胡浩.小剂量尿激酶在治疗肾病综合征中的临床应用[J].实用中西医结合临床，2011，11（5）：61－62.

[6]李瑁，张宜苗，刘砺.小剂量环孢素A联合小剂量波尼松治疗特发性膜性肾病的初步观察[J].中华肾脏病杂志，2010，26（3）：160－162.

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