徐媛媛

（吉林省辽源市中心医院,吉林 辽源 136200）

抗血管新生治疗在血液肿瘤治疗中的应用

徐媛媛

（吉林省辽源市中心医院,吉林 辽源 136200）

血液肿瘤是临床常见的恶性疾病。恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤都是常见的临床血液肿瘤疾病。抗血管新生治疗是近年来兴起的一种治疗肿瘤的方法，对肿瘤的转移能力和复发具有控制、降低作用。本文主要分析肿瘤微环境，研究抗血管新生治疗常用药物在血液肿瘤临床治疗中的具体应用。

血液肿瘤；抗血管新生；治疗；应用

环境因素、X线辐射、化学药物等都会引发血液肿瘤[1,2]。血管新生是一种由血管发芽至生成新血管的生长过程[3,4]。肿瘤生成的血管与正常血管在功能、结构方面都存在较大差异,生成的血管有很多静动脉短路和分支,呈扭曲状和扩张状。血管内部细胞的增殖和迁移都与血管新生有关。血液肿瘤疾病中实体恶性肿瘤的转移、生长及预后都与血管新生有着密切联系。

1 肿瘤微环境及分析

肿瘤微环境是指肿瘤细胞所在的内部环境和外部环境。血液肿瘤患者体内肿瘤细胞的转移和生长都与细胞所在的内部环境、外部环境有关。内部环境是指肿瘤细胞的核和胞质,外部环境是指肿瘤细胞所在组织的代谢、结构和功能等。肿瘤细胞转移、生长和微环境之间具有相互拮抗、相互依存、相互斗争和相互促进的关系。肿瘤细胞通过旁分泌和自分泌对自身发展、生存所需的必要条件进行维持和改变,为肿瘤细胞的发展和生长创造条件[5]。局部组织和全身组织又可以通过免疫、代谢、功能、分泌和结构的改变对肿瘤的发展、生长进行影响、限制。蛋白质的内部结构呈多样性,物质传递、活性污泥菌胶团决定了蛋白质结构特点,不同的内部结构会产生不同的结果,在细胞形成过程中各种结果受到其他相关因素的影响,形成变异。外在的应激心理反应、分泌等都对促使肿瘤细胞分泌,细胞发展、生存的必要条件因此发生改变,共同促进肿瘤的继续发展和生长。

2 治疗药物选择及应用

治疗药物包括外源性和内源性。外源性可分为信号通路类抑制药物、内皮细胞增长繁殖抑制类药物、血管生长因子形成抑制类药物、可降解的细胞外基质蛋白酶抑制类药物、干扰受体活性类药物。内源性可分为基质金属蛋白酶组织抑制类药物、白细胞介素和干扰素等。以下主要分析信号通路抑制类药物、人源性血管内皮生长因子单抗及基质金属蛋白酶组织抑制类药物在血液肿瘤临床治疗中的具体应用。

2.1 信号通路抑制类药物

受体酪氨酸激酶是一种酶联受体,间接或直接的存在于新生血管的信号通路中[6]。该受体主要包括神经生长因子受体、表皮生长因子受体、血管内皮生长受体、血小板生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、胰岛素样和胰岛素生长因子-1受体、肝细胞生长因子受体等。对该受体的抑制剂是一种低分子量、合成类药物。

SU5416是第一种参与临床试验的该受体抑制剂,通过对新生血管受体的信号通路进行干预,与干细胞中的因子受体相结合,对造血因子和造血祖细胞的发展、分化及发生进行干预,达到血液肿瘤患者体内原始肿瘤细胞凋亡的效果。在临床试验中,对70例血液肿瘤患者分别应用不同水平剂量的14种该抑制剂,剂量范围在4.5～190 mg/（m2·d）,治疗时间为1个月,每周治疗2次,对患者进行静脉注射。患者在治疗期间出现不同程度的不良反应,剂量越大,不良反应越严重,中度反应患者出现静脉炎、头痛、转氨酶升高和发音改变等,重度反应患者出现头痛、恶心和喷射性呕吐等。所有患者的不良反应均在治疗后1～2 d内消失。

国内相关研究中,对16例血液肿瘤患者应用SU5416,治疗时间为1个月,每周治疗2次,使用剂量为146 mg/m2,定期对患者的骨髓内原始细胞总数及外周血进行检测,当骨髓内原始细胞总数及外周血下降超过50%时继续进行2个月的治疗。治疗结束后,对患者的病情改善情况及不良反应情况等进行观察、分析。分析发现,16例患者中14例出现不良反应,其中4例出现部分反应,8例病情得到改善,2例治疗失败,患者出现的不良反应包括胰腺炎、骨骼疼痛、胃肠道出血。

此类药物除了SU5416外,还包括SU6668、AG13736、SU11248、ZK222584和PTK787等。此类药物的机制作用和临床试验仍值得广大学者深入探讨。

2.2 人源性血管内皮生长因子单抗

人源性血管内皮生长因子单抗是一类抑制血管生长因子形成类药物,对血管内皮生长因子具有循环、中和作用[7,8]。国内研究表明,对23例血液肿瘤患者应用人源性血管内皮生长因子单抗治疗,23例患者中,8例肾癌,6例肉瘤,5例乳腺癌,4例肺癌。严格控制患者接受治疗的时间日期,在患者接受治疗的第1、28、35、42天对患者进行静脉滴注,静脉滴注的时间应不少于90 min,使用剂量按照每位患者不同的体质量合理确定,以0.1～10 mg/kg为宜。在患者接受治疗时护理人员必须密切观察患者用药后的不良反应及病情改善情况。结果显示,23例患者中2例出现轻微头痛,1例低热,3例乏力,1例恶心,未出现其他毒性不良反应。治疗两个月后17例患者的病情基本稳定,4例患者的病情得到控制和改善,另外2例患者肿瘤内出现出血现象。

2.3 基质金属蛋白酶组织抑制类药物

基质金属蛋白酶（MMPs）和丝氨酸蛋白酶是主要的蛋白水解酶。肿瘤细胞会在血管新生的过程中对宿主细胞进行诱导,产生大量的基底膜蛋白水解酶或细胞降解外基质,肿瘤细胞自身也可以产生基底膜蛋白水解酶和细胞降解外基质[9]。MMPs按照不同的底物作用可分为明胶酶、胶原酶、膜型金属蛋白酶和基质溶解素四种。常见的MMPs如层粘连蛋白、胶原、蛋白多糖等,酶原活化后对基底膜组份具有水解作用,具有可溶性。MMPs抑制类药物按照不同的来源可分为人工合成型和天然型。该药物在患者体内可以和体内的MMPs相互作用,实现相互平衡的状态。国外有学者进行了相关的临床试验,将18岁以上的、多发骨髓瘤、复发、早期患者作为试验病例,对其进行生物治疗、化疗、激素治疗、干细胞移植,并给予MMPs抑制类药物治疗,每次两次,报道中并未公布结果。

市面上常见的MMPs抑制类药物主要有AG3340、BAY12-9566、BMS27529等。AG3340是临床治疗血液肿瘤时常应用的药物。据国内有关研究报道发现,AG3340不仅对肿瘤细胞的增长、繁殖具有抑制作用,还对肿瘤细胞的转移、侵袭具有抑制作用[10]。

3 结束语

血液肿瘤传统的治疗方式是使用抗细胞增殖类药物,虽然可以杀死细胞,但对残存细胞内新生的血管不具有抑制作用,新生血管还能减少肿瘤内部药物含量,对药物治疗的效果造成影响。抗血管新生治疗是一种临床上治疗肿瘤的新型策略[11]。与传统的化疗药物治疗相比,抗血管新生治疗不仅作用于肿瘤细胞,还能对微环境中新生的肿瘤血管进行抑制,对细胞生长必须的营养物质和氧气等进行切断,对细胞的转移和生长进行持续抑制,促使现有血管退化,存活血管正常化,从而保证化疗效果。由此可见,加强对该治疗方式的应用研究具有十分重要的现实意义。笔者查阅了大量的相关资料和文献,对抗血管新生治疗在血液肿瘤治疗中的应用进行研究,供广大学者参考。

[1] 夏文戎,徐东刚.血管生成素通过ERK信号通路促进HeLa细胞的增殖[J].军事医学,2012,15(15):45-46.

[2] 程旭,姚利.急性白血病端粒酶活性、端粒酶逆转录酶和c-myc的表达及其相互间的关系[J].癌症,2013,10(11):58-59.

[3] 都伟丽,王理伟.抗肿瘤血管新生疗效评价以及相关抵抗性生物标志物[J].临床肿瘤学杂志,2012,13(15):41-42.

[4] 张苏江.抗血管新生治疗在血液肿瘤中的应用[J].国外医学:输血及血液学分册,2003,26(2):116-119.

[5] 赵淑清,李军民,沈志祥.去甲氧柔红霉素在血液肿瘤治疗中的应用[J].中华血液学杂志,2006,27(1):68-70.

[6] 何立丽,张伟京,苏航,等. Ang-2与VEGF的协同作用及其在抗肿瘤血管新生治疗中的应用[J].中国实验血液学杂志,2007,15(2):445-448.

[7] 张金巧.血管新生和血管内皮细胞生长因子在急性髓系白血病中的意义及三氧化二砷的抗血管新生作用[D].石家庄:河北医科大学,2003.

[8] 傅建新.白血病/肿瘤血管新生及抗血管新生基因治疗研究[D].苏州:苏州大学,2003.

[9] 丁伟荣.骨髓增生异常综合征患者骨髓血管新生及抗血管新生药物作用机制研究[D].杭州:浙江大学,2004.

[10] 都伟丽,吴晴,王理伟.抗肿瘤血管新生疗效评价以及相关抵抗性生物标志物[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(5):472-476.

[11] 王沂,张春明,郝建秀,等.噬菌体展示技术在血液肿瘤诊断治疗中的应用[J].现代生物医学进展,2012,12(10):1962-1964.

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1671-8194（2014）25-0083-02