高旭，刘佐军，李晓滨



结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

高旭，刘佐军，李晓滨

100149 北京，首都医科大学潞河教学医院普外科

结直肠癌发病率和病死率在国内外有逐年上升趋势。世界范围内，每年约有 120 万新发和 60 万死亡病例[1]。在我国，结直肠癌的发病率现在年平均增长 4%，估计每年有 40 万新发病例。2004 – 2005 年全国第三次死因回顾抽样调查显示，结直肠癌占恶性肿瘤死亡原因第五位，死亡率达到 7.42/10 万[2]。手术后的复发和转移是导致治疗失败的主要原因，传统的放、化疗效率低，毒副作用大，远远不能满足临床需求。近半个世纪，结直肠癌的治疗方式已经从单纯的手术切除转向由手术治疗为主，放、化疗和生物治疗等为辅助治疗手段的多学科联合治疗[3]。

在生物治疗领域，分子靶向治疗药物是近年来肿瘤治疗发展最热点的研究领域。分子靶向治疗药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性同时，减少对正常细胞的毒副作用，其有的放矢的治疗方法引发抗癌治疗理念的变革，为肿瘤治疗指明了新的方向。目前，应用于结直肠癌的分子靶向治疗药物类型主要包括：血管生成抑制剂、表皮生长因子抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂、选择性环氧化酶-2 抑制剂等。

1 针对血管内皮生长因子的靶向治疗

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所知在正常或病理组织中促血管生成作用最强的细胞因子。VEGF 产生多种生物学效应，如促进血管内皮细胞的分裂、转移、增加血管通透性和新生血管的稳定性等，这些均为肿瘤的生长、转移提供条件。由于 VEGF 酪氨酸激酶信号传导途径与血管形成密切相关，因此提出以 VEGF 受体酪氨酸激酶作为靶点，阻断 VEGF 酪氨酸激酶信号传导途径，抑制肿瘤内部血管形成，断绝肿瘤细胞营养来源，最终导致肿瘤组织萎缩消失的治疗方法。目前的药物主要分为人源化的抗 VEGF 的单抗，如贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）；抗 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂，如瓦他拉尼（vatalanib）。

1.1 抗 VEGF 单克隆抗体

贝伐单抗是 FDA 于 2004 年 2 月批准的抗 VEGF 人源化单抗。其可以与 VEGF 特异性结合，从而阻断介导的下游信号通路，发挥抗肿瘤疗效。与 5-Fu 为基础的化疗方案联用作为治疗转移性结直肠癌的一线药物。其结构为 93% 人 IgG 骨架及 7% 鼠源结合区域，人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性。通过下面 3 种主要效应抑制肿瘤：①使肿瘤血管退化；②使存活肿瘤血管正常化；③抑制肿瘤血管再生。在与化疗药物联合使用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。Kabbinavar 等[4]的II期临床研究发现，贝伐单抗可将中位生存时间、无进展生存时间（PFS）均延长 3.7 个月，并且将有效率提高 11%。研究认为，贝伐单抗导致的副作用可以较好耐受，其对晚期初治结直肠癌患者存在确切疗效。Hurwitz 等[5]在《新英格兰医学杂志》发表关于贝伐单抗的III期随机对照临床试验 AVF2107 试验中，813 例初治晚期结直肠癌患者随机分成两组，两组的有效率（RR）分别为 34.8% 和 44.8%，PFS 分别为 6.2 个月和 10.6 个月，总生存期（OS）分别为 15.6 个月和 20.3 个月，差异存在显著性。此试验的结论是：在转移性结直肠癌的治疗中，贝伐单抗联合以 5-Fu 为基础的化疗药物可提高患者的OS 4.7 个月，具有统计学和临床意义。2012 年，ASCO 会议公布TML 研究结果，一线治疗进展后跨线继续使用贝伐单抗可让转移性结直肠癌患者持续受益。III 期TML 研究纳入 820 例不可切除、一线含贝伐单抗化疗（基于奥沙利铂或伊立替康的方案）结束3个月内病情进展的转移性结直肠癌患者，随机入组接受化疗联合或不联合贝伐单抗。结果显示，二线治疗继续使用贝伐单抗可延长患者OS（11.2 个月vs 9.8 个月，= 0.0062）和 PFS（5.7 个月 vs 4.1 个月，< 0.01）[6]。

贝伐单抗不良反应包括增加中风和动脉血管事件危险性、消化道出血、穿孔、伤口延迟愈合等[7]。

1.2 抗 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂

瓦他拉尼是一种通过抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶途径达到抑制血管和淋巴管生成的新型酞嗪类小分子化合物。它主要作用位点为 VEGFR-1 和VEGFR-2，也对 VEGFR-3、c-KIT 和 PDGFR-β 有抑制作用[8]。但目前 Hecht 等[9]进行的III期临床试验结果提示，瓦他拉尼联合 FOLFOX4 方案与单用 FOLFOX4 方案相比，不能明显改善患者的 PFS 及 OS。故而对于瓦他拉尼治疗晚期结直肠癌的疗效尚需进一步研究。

2 针对表皮生长因子受体的分子靶向治疗

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）属于酪氨酸激酶生长因子受体，与特异性的配体，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 α（TGFα）、双向调节蛋白（AR）结合，通过相应酪氨酸激酶自身磷酸化作用激活受体，从而激活细胞内的多条信号通路如 MAPK、PI3K、c-Src 等。研究表明，许多实体肿瘤中存在 EGFR 高表达或异常表达。EGFR 与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制相关[10-11]。目前的药物主要分为：人源化的抗 EGFR 的单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）；抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼（iressa）、拉帕替尼和埃罗替尼（erlotinib）等。

2.1 EGFR 单抗

单克隆抗体结合到细胞外的 EGFR 受体与天然配体 TGF 和 EGF 竞争，阻止受体激活。第一个 EGFR抑制剂——鼠源性的单克隆抗体mAbC225，于1983 年成功制备[12]。它可以在体外细胞学和动物模型中阻止肿瘤增殖。其使用最大限制是对人体具有免疫原性，直接使用会引起人体免疫反应，因此未投入临床应用。

目前临床使用的抗 EGFR 单克隆抗体代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）、EMD72000、h-R3 等，其中对西妥昔单抗研究最为深入。其是针对 EGFR 胞外区的人鼠嵌合抗体，能结合于 EGFR 胞外区阻止天然配体的结合，进而阻断受体的二聚化、TKP 磷酸化及信号转导；同时可靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达 EGFR 的肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤活性[13]。在表达 EGFR 的肿瘤组织中显现了抗肿瘤活性并且半衰期较长，最为重要的是免疫原性小于 mAbC225。在治疗结直肠癌方面，最著名的是在 3 个独立的II期临床试验中显示了显著效果[西妥昔单药治疗：11% PR、35% SD/MR；西妥昔单抗和伊立替康（CPT-11）联合治疗：18% PR、31% SD/MR；西妥昔单抗单药对比西妥昔联合CPT-11 治疗：18% PR 对 11% PR]。根据上述实验，美国 FDA 2004 年已批准其上市，与 CPT-11 联用治疗 CPT-11 化疗难以控制的 EGFR 表达阳性的转移性结直肠癌患者，或单用于不宜接受 CPT-11 化疗的 EGFR 阳性的转移性结直肠癌患者[14-16]。另外，对于拟接受西妥昔单抗治疗的患者，根据两项临床试验[17-18]提示肿瘤 K-ras 基因第 12 号和 13 号密码子突变的患者对 EGFR 单抗无效，还增加不良反应。K-ras 基因状态可以作为治疗前疗效预测的分子标志物。目前越来越多的专家提倡在使用西妥昔单抗之前，通过相关检查预测其疗效。2011 年《美国国家癌症综合网络》（NCCN）指南强烈推荐所有转移性结直肠癌患者都应检测 K-ras 基因状态，突变患者不应接受含抗 EGFR 单抗方案治疗。除 K-ras 基因外，还有其他基因如 BRAF、PTEN 及 PIK3A 也可以预测抗 EGFR 单抗的疗效[19]。在 2012 年第 3 版 NCCN 指南中指出，如果 K-ras 无突变，推荐考虑检测 BRAF 基因评估转移性结直肠癌患者的治疗和预后[7]。EGFR 抑制剂的主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、神经毒性、痤疮样皮疹及乏力。

帕尼单抗是一个完全人源化的单克隆抗体，与 EGFR 具有高度亲和性，可阻止 EGF、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）与多种表达 EGFR 的人肿瘤细胞系的结合，抑制 EGF 依赖的肿瘤细胞的激活，且半衰期更长。一项单用帕尼单抗的 II 期临床试验的中期分析显示，44 例EGFR 过度表达的转移性结直肠癌，既往接受 5-Fu 和伊立替康或奥沙利铂治疗失败，结果发现帕尼单抗仍有效，PR4 例（10%），SD 22 例（55%），PD 14 例（35%），患者耐受性良好[20]。在多中心随机对照III期临床试验的 PRIME 研究中，帕尼单抗联合 FOLFOX4 方案能显著提高野生型 K-ras 患者 PFS[21]。帕尼单抗的主要不良反应为皮肤毒性，96% 的患者可发生皮肤毒性，如红斑、脱屑等，其他还包括乏力、腹痛、恶心和腹泻等常见不良反应[22]。

2.2 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼是第一个被 FDA 批准的酪氨酸激酶抑制剂，2005 年在我国上市。吉非替尼和埃罗替尼在非小细胞肺癌方面研究的较多，FDA 根据III期临床研究已有标准治疗方案[23]。Trarbach 等[24]应用吉非替尼联合卡培他滨二线治疗晚期结直肠癌患者，结果提示不仅未能增加疗效，反而增加了毒性作用。Viéitez 等[25]将 76 例晚期结直肠癌患者随机分为两组，实验组应用雷替曲塞联合吉非替尼，对照组单用雷替曲塞，结果提示两组的 PFS 无显著差异。其较大的毒副作用是阻碍临床推广的重要因素。

3 细胞凋亡促进剂

3.1 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）是近年来发现的 TNF超家族成员，与其受体结合后可启动细胞内的信号传导。由于 TRAIL 可诱导多种肿瘤细胞凋亡，而正常细胞对其不敏感，这一特性引起大家重视。研究发现，TRAIL 的死亡受体 DR4、DR5 表达于正常组织和许多肿瘤细胞[26]，而 TRAIL 的“诱骗”受体 DcR1、DcR2 却常常表达于正常组织，很少表达肿瘤细胞[27]，DR 与 DcR 的这种差异性表达能够使TRAIL 诱发肿瘤细胞凋亡，正常组织由于“诱骗”受体的保护而免于凋亡，并被认为是 TRAIL 选择性促肿瘤细胞凋亡的机制之一。Ashkenazi 等[28]研究表明，联合应用 TRAIL 与化疗药物 5-Fu 和喜树碱对肿瘤细胞的抑制作用比药物单独应用时明显增强。

除了 TRAIL 以外，死亡受体的抗体也和 TRAIL 一样，能特异性地杀伤肿瘤细胞，但与 TRAIL 不同，其对正常肝细胞存在毒性[29]。抗 DR4/DR5 抗体结合 DR4 或 DR5 后，即刻激活 caspase 级联反应而诱导细胞凋亡，避免了 TRAIL 对其他受体竞争抑制作用，提高了反应效率。李淑莲等[30]观察了抗 DR5 单克隆抗体mDRA-6 与阿霉素对 HL-60 细胞的协同杀伤作用。高旭等[31]结合早、中、晚期结直肠癌细胞，研究了抗 DR5 单抗 CTB006 对结直肠癌细胞生长抑制作用，得出 CTB006 的敏感性与膜表面 DR5 表达水平有关的结论。

3.2 抗凋亡蛋白

细胞凋亡抑制蛋白家族（IAPs）属于 caspase 抑制蛋白家族，它们通过抑制下游 caspase-3 和 caspase-7 阻滞凋亡过程终末期。IAP 过度表达可以介导化疗耐药的发生，且在一些癌症中与预后不良有关。IAP 在结直肠肠道恶性肿瘤的发生、发展中发挥作用，现在药物主要是针对 XIAP 和 surivivin 的反义寡核苷酸药物。针对 XIAP 的药物如 AEG35156 已进入临床 I/II 期实验，治疗恶性乳腺癌、胰腺癌、肺癌。但是还没有结直肠癌的临床实验，有待于进一步研究证实其有效性。

4 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是锌离子依赖的内分泌蛋白酶，主要由体内单核细胞，组织中的巨噬细胞和相关的组织细胞等多种细胞分泌，负责结缔组织蛋白的降解，即清除物理屏障作用。在MMP 引导下，血管内皮细胞能繁殖并向肿瘤方向发展，以发芽的方式从原有的血管发出新的分支，并且在血管形成后期重塑基底膜和管腔的过程中发挥作用。MMP 还能调节血管活性因子的活性，从而影响血管生成。

马立司他（marimastat，BB2516）是一种口服吸收的 MMP 抑制剂，最早进入临床实验。近期的一个临床试验将马立司他用于不能切除的结直肠癌肝转移的治疗[32]，发生肌肉骨骼症状的患者具有显著的生存优势，提示肌肉骨骼症状可能可以作为马立司他疗效的生物学证据。

5 选择性环氧化酶-2抑制剂

选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成过程中一个重要限速酶，可将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物。在许多癌前病变和恶性肿瘤状态下，如结直肠腺瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌时为高表达状态。COX-2 的表达高低可影响机体抗肿瘤免疫以及细胞丝裂原信号、凋亡及转移情况。基础试验已经证实，COX-2 与肿瘤形成相关。Steinbach 等[33]在应用选择性 COX-2 抑制剂塞来昔布治疗 77 例家族性腺瘤性息肉病（FAP）的试验中发现，400 mg 比 100 mg 或安慰剂能明显缩小或减少结直肠息肉，100 mg 与安慰剂作用无差异。为此，FDA 批准塞来昔布用以治疗家族性腺瘤性息肉病患者。Jin 等[34]把 90 例晚期结直肠癌患者分成两组，实验组予塞来昔布联合 FOLFOX4 方案治疗，对照组单用 FOLFOX4 方案，结果提示，实验组患者的 3 年生存率及生活质量均较对照组有显著改善。同样 COX-2 抑制剂罗非昔布与 5-Fu 联用的II期临床结果也取得了不错的疗效[35]。

6 其他靶点

6.1 雷帕霉素靶激酶抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在细胞生长、增殖，蛋白质合成中起重要作用。目前其有两种复合物，mTORC1 和 mTORC2。它们激活不同的物质产生不同的功能。mTORC2 通过激活 AKT、SGK1、PKC 控制细胞的存活，构成细胞支架。mTORC1 通过激活 eIF4E 结合蛋白、S6 激酶刺激细胞生长，增殖。mTOR 丝氨酸、苏氨酸激酶是一种新的治疗癌症的靶点。在结直肠癌细胞株实验中取得较好进展[36]，但临床相关研究没有确切结果。

6.2 胰岛素样生长因子受体

胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）在结直肠肿瘤的生成和进展方面有很大的作用[37]。其药物有 IGF-1 单抗、IGF-1 酪氨酸激酶抑制剂，如NVP-AEW541、BMS-536924。目前新型方向用短发夹 RNA 特异结合 IGF-1R（shIGF-IR）后评估结直肠肠道肿瘤细胞在信号转导、增殖方面的作用。结果显示，shIGF-IR 在试管内抑制结直肠癌细胞增殖呈剂量依赖性。

7 小结

随着人们对肿瘤细胞作用机制研究的深入，不断有新的靶点作为治疗方向，患者的选择将更有针对性。但肿瘤的发生有复杂的机制，这就需要多靶点药物联合应用。随着分子生物技术，蛋白组学等生物技术的发展，将会筛选出更多特异性更强、低毒、低价的新一代小分子的治疗药物，并解决其耐药性的问题。目前，靶向治疗药物部分依据循证医学已经列入癌症治疗的标准方案，可以预见，随着治疗策略的完善以及研究的深入，分子靶向治疗在结直肠癌的综合治疗中将会有更加广阔的前景。

[1] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2):69-90.

[2] Zhao P. Report on tumor death in China: Recalling the third cause of death nationwide sample survey. Beijing: People's Medical Publishing House, 2010:77. (in Chinese)

赵平. 中国肿瘤死亡报告: 全国第三次死因回顾抽样调查. 北京: 人民卫生出版社, 2010:77.

[3] Hao XS, Wang DC. Abdominal Oncology. Beijing: People's Medical Publishing House, 2003:523. (in Chinese)

郝希山, 王殿昌. 腹部肿瘤学. 北京: 人民卫生出版社, 2003:523.

[4] Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in firstline metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol, 2005, 23(1):3697-3705.

[5] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350(23):2335-2342.

[6] Dirk A, Thierry A, Jaafar B, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol, 2012, 30(18_suppl):CRA 3503.

[7] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) --Colon cancer. [2014- 01-10]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines. asp.

[8] Thomas AL, Morgan B, Drevs J, et al. Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: PTK787/ZK 222584. Semin Oncol, 2003, 30(3 Suppl 6):32-38.

[9] Hecht JR, Trarbach T, Hainsworth JD, et al. Randomized, placebo-controlled, phase III study of first-line oxaliplatin-based chemotherapy plus PTK787/ZK 222584，an oral vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, in patients with metastaticcolorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2011, 29(15):1997-2003.

[10] Goldstein NS, Armin M. Epiderma growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer, 2001, 92(5):1331-1346.

[11] Mayer A, Takimoto M, Fritz E, et al. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer, 1993, 71(8): 2454-2460.

[12] Wu M. Molecular targeting therapy for cancer. Jinan: Shandong Science & Technology Press, 2009:243. (in Chinese)

吴旻. 肿瘤分子靶向治疗学. 济南: 山东科学技术出版社, 2009: 243.

[13] Rivera F, Vega-villegas ME, López-Brea MF. Cetuximab, its clinical use and future perspectives. Anticancer Drugs, 2008, 19(2):99-113.

[14] Nygren P, Sorbye H, Osterlund P, et al. Targeted drugs in metastatic colorectal cancer with special emphasis on guidelines for the use of bevacizumab and cetuximab: an Acta Oncologica expert report. Acta Oncol, 2005, 44(3):203-217.

[15] Chua YJ, Cunningham D. Recent data with anti-epidermal growth factor receptor antibodies and irinotecan in colon cancer. Clin Colorectal Cancer, 2005, 5 Suppl 2:S81-S88.

[16] Lenz HJ, Mayer RJ, Gold PJ, et al. Activity of cetuximab in patientswith colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. J Clin Oncol, 2004, 22(14S):3510.

[17] Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol, 2008, 26(15S):4000.

[18] Loupaskis F, Pollina L, Stasi I, et al. PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastaes in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(16):2622-2629.

[19] Pentheroudakis G, Kotoula V, De Roock W, et al. Biomarkers of benefit from cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer: interaction of EGFR ligand expression with RAS/RAF, PIK3CA genotypes. BMC Cancer, 2013, 2:13-49.

[20] Foon KA, Yang XD, Weiner LM, et al. Preclinical and clinical evaluations of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor antibody. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(3):984-990.

[21] Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol, 2010, 28(31):4697-4705.

[22] Mitchell EP, Piperdi B, Lacouture ME, et al. The efficacy and safety of panitumumab administered concomitantly with FOLFIRI or Irinotecan in second-line therapy for metastatic colorectal cancer: the secondary analysis from STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol With Panitumumab) by KRAS status. Clin Colorectal Cancer, 2011, 10(4):333-339.

[23] Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol, 2007, 25(12):1545-1552.

[24] Trarbach T, Reinacher-Schick A, Hegewisch-Becker S, et al. Gefitinib in combination with capecitabine as second-line therapy in patients with advanced colorectal cancer (aCRC): a phase I/II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Onkologie, 2010, 33(3):89-93.

[25] Viéitez JM, Valladares M, Peláez I, et al. A randomized phase II study of raltitrexed and gefitinib versus raltitrexed alone as second line chemotherapy in patients with colorectal cancer. (1839IL/0143). Invest New Drugs, 2011, 29(5):1038-1044.

[26] Pan G, O′Rourke K, Chinnaiyan AM, et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. Science, 1997, 276(5309):111-113.

[27] Sheridan JP, Marsters SA, Pitti RM, et al. Control of TRAIL-induced apoptosisby a family of signaling and decoy receptors. Science, 1997, 277(5327):818-821.

[28] Ashkenazi A, Pai RC, Fong S, et al. Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand. J Clin Invest, 1999, 104(2):155- 162.

[29] Ichikawa K, Liu W, Zhao L, et al. Tumoricidal activity of a novel anti-human DR5 monoclonal antibody without hepatocyte cytotoxicity. Nat Med, 2001, 7(8):954-960.

[30] Li SL, Du JF, Zhang J, et al. Effects of anti-human DR5 monoclonalantibody(mDRA-6) on Jurkat cell. J Henan Uuiv (Med Sci), 2007, 6(1):28-31. (in Chinese)

李淑莲, 都景芳, 张军, 等. 抗人DR5单克隆抗体-mDRA-6对Jurkat细胞作用研究. 河南大学学报(医学版), 2007, 26(1):28-31.

[31] Gao X, Zhou Z, Shen EY, et al. Effects of the combination of anti-human DR5 monoclonal antibody and 5-Fluorouracil on the proliferation of colorectal cancer cells in vitro. Chin Med Biotechnol, 2011, 6(2):106-110. (in Chinese)

高旭, 周正, 沈恩允, 等. 抗DR5单抗CTB006联合5-FU对结直肠癌细胞系作用研究. 中国医药生物技术, 2011, 6(2):106-110.

[32] King J, Zhao J, Clingan P, et al. Randomised double blind placebo control study of adjuvant treatment with the metalloproteinase inhibitor, Marimastat in patients with inoperable colorectal hepatic metastases: significant survival advantage in patients with musculoskeletal side-effects. Anticancer Res, 2003, 23(1B):639-645.

[33] Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis.N Engl J Med, 2000, 342(26):1946-1952.

[34] Jin CH, Wang AH, Chen JM, et al. Observation of curative efficacy and prognosis following combination chemotherapy with celecoxib in the treatment of advanced colorectal cancer. J Int Med Res, 2011, 39(6):2129-2140.

[35] GaspariniG, Gattuso D, Morabito A, et al. Combined therapy with weekly irinotecan, infusional 5-fluorouracil and the selective COX-2 inhibitor rofecoxib is a safe and effective second-line treatment in metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2005, 10(9):710-717.

[36] Alqurashi N, Gopalan V, Smith RA, et al. Clinical impacts of mammalian target of rapamycin expression in human colorectal cancers. Hum Pathol, 2013, 44(10):2089-2096.

[37] Zhang R, Shan HB, Li Y, et al. Expression of insulin-like growth factor-I receptor in colorectal polypus and its clinical significance. Chin J Cancer Prev Treat, 2010, 17(18):1407-1410. (in Chinese)

张蓉, 单宏波, 李茵, 等. 胰岛素样生长因子I受体表达与大肠息肉癌变相关性研究. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(18):1407-1410.

潞河医院医学发展科研基金（2012-20）

高旭，Email：dr_gaoxu@126.com

2014-02-07

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.011