刘翠梅 王爱红 朱 洁 南京中医药大学 南京210023

·综 述·

肌肽与缺血性脑血管疾病

刘翠梅 王爱红 朱 洁 南京中医药大学 南京210023

缺血性脑血管疾病；肌肽；免疫调节

脑血管疾病是神经科的常见疾病，具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点。在我国，脑卒中与恶性肿瘤、心血管病构成三大致死原因。随着我国经济的发展和人口老龄化的加速，脑血管疾病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病，其中，缺血性脑卒中是最常见类型，占脑卒中的85%[1]。

1 脑卒中后免疫抑制

1.1脑卒中后免疫抑制 脑卒中是较常见的中枢神经损伤性疾病,免疫细胞在这一病理生理过程中发挥重要的作用。1974年Howard等[2]即提出脑卒中后存在外周免疫抑制状态，并认为是卒中后感染易感性增加的一个原因。卒中不仅影响患者神经系统功能，也影响免疫系统功能。2005年Meisel等[3]综述中枢神经系统损伤引起的外周免疫抑制时，提出中枢神经系统损伤诱导的免疫抑制综合征，包括脑卒中、脑外伤、脊髓损伤等中枢神经系统病变，均可出现外周免疫功能的抑制。免疫系统参与多种疾病的病理过程，尤其在脑卒中的过程中起着非常重要的作用。一些参与免疫反应的重要活性物质可能直接介入到一些脑血管病的发病机制中，脑卒中后所造成的脑组织和血脑屏障的损害可能引起免疫系统的紊乱。

1.2脑卒中后免疫系统的变化 脑卒中后免疫抑制的机制可能与免疫反应激活下丘脑垂体肾上腺轴和交感神经系统发挥免疫抑制功能有关[4]。免疫系统的变化主要表现为免疫细胞数量减少、功能下降和细胞因子水平改变。脑卒中早期即可观察到各种免疫细胞如单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞分别出现凋亡增加、数量减少或功能障碍，而这种变化往往提示预后不良[5]。王朝辉等[6]发现脑梗死、脑出血患者急性期（1周内）T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较健康人明显下降，提示脑梗死、脑出血患者发病后存在细胞免疫功能低下。在小鼠脑卒中模型中观察到血液、脾和淋巴结中B细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞数量减少，TNF-α和INF-β等细胞因子水平降低[7]。

2 肌肽的免疫调节作用

2.1脑卒中后的免疫调节治疗 脑卒中所致的免疫功能低下是其容易感染的重要原因之一，干预尚处于探索阶段[8]。控制引起感染的各种外在因素的同时可以积极纠正宿主的免疫功能低下，在有效抗生素治疗的基础上辅以免疫增强剂和免疫调节剂，如输注新鲜血或血浆以补充抗体、补体、中性粒细胞和淋巴细胞等，应用胸腺肽制剂、左旋咪唑、转移因子、卡介苗，还可使用干扰素、白细胞介素及相应的细胞因子等。Offner等[9]使用针对神经抗原的新型免疫调节剂可减少小鼠脑梗死面积。通过调整免疫系统对脑组织抗原的反应,即仅阻止免疫细胞产生和携带针对脑组织的细胞因子，可以减轻免疫反应对脑组织的损伤，但不产生对周围免疫系统的抑制，这是改善脑卒中预后的理想方案。因此，通过调整免疫状态改善脑卒中预后，减少梗死面积，可能具有良好的前景。

2.2肌肽的免疫调节作用 肌肽系由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的二肽，天然存在于脊椎动物的骨骼肌和大脑等组织中，尤以骨骼肌和脑组织中含量为高，可达到5～20mmol/L。是目前为止发现的结构最简单的生物活性肽之一。研究证明，肌肽具有免疫调节功能。临床用于治疗各种非正常免疫引起的疾病，如血清疾病、红斑狼疮、各类风湿和结缔组织疾病等。虽然对于肌肽的免疫调节机制还不是十分的清楚，但临床显示肌肽很适合作为器官移植的免疫调节剂[10]。研究认为，肌肽可以作为一种免疫激发剂，刺激免疫活性细胞成熟，降低炎症反应，保护动物免受辐射损伤和促进创伤修复[11]。因此，补充肌肽能明显改善细胞免疫功能，增强机体免疫力。

3 肌肽的神经保护作用

Sergey等[12]发现肌肽可用于治疗脑局部缺血，其机制为肌肽可保持脂质等物质的活性，保护神经细胞膜，抵制脑的氧化伤害。申峰等[13]研究证明，肌肽可提高损伤脑组织线粒体的氧化磷酸化水平，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。Gallant等[14]通过结扎大鼠双侧颈动脉造成长时间缺血模型，同样也证实了肌肽有减轻脑缺血后损伤的作用，他们同时发现肌肽可以提高大鼠脑缺血后的存活率。Dobrota等[15]在蒙古沙鼠和Wistar大鼠脑缺血再灌注模型中发现，即使在再灌注过程中腹腔注射肌肽也可显著改善由缺血引起的神经功能缺失状况，提高存活率。目前临床已开发有肌肽类药物如脑苷肌肽，运用于临床脑血管疾病患者，能明显提高偏瘫患者的运动功能[16]，明显降低急性脑梗死患者血清NSE的水平，改善神经功能[17-18]。

4 研究展望

肌肽的合成方法大都是以β-丙氨酸或者β-丙氨酸前体和L-组氨酸为起始原料合成，但大多有反应步骤多、收率低、成本高的缺点。由于人工合成的肌肽存在有害物质残留的隐患，且残留物有可能影响其功能效果的表征，因此通过摄入高含量的肌肽食物是补充肌肽的最好选择。Decker[19]通过将牛肉搅碎后离心、过滤、去离子处理、冷冻干燥和超滤浓缩的方法从牛肉提取液中发现肌肽，与合成肌肽相比，不需耗费化学试剂，不会导致环境污染，但方法较为复杂。而王爱红通过简单煨煮方法将牛肉经文火久炖制作成扶正低脂汤，经营养成分检测，游离氨基酸含量丰富，尤其是肌肽含量更为明显[20]，应用于临床中风患者，临床效果确切[21]。

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2013-10-05

教育部人文社科项目资助（No.10YJCZH017）

王爱红，Tel：13951930836