楼敏，张圣

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是目前国内外指南一致推荐的缺血性卒中急性期最佳治疗方案，从1995年美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究到2003年欧洲协作急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS），发病4.5 h内治疗是溶栓安全性与有效性的根本。然而截至2011年，我国的静脉溶栓率仅为1.6%[1]，时间窗强烈制约着临床上溶栓治疗的开展。传统的静脉溶栓模式强调“时间就是大脑”，即基于临床症状以及快速计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫排除脑出血后给药。该模式虽然对发病到溶栓时间（door to needle time，DNT）可控性强，但存在误诊和出血风险的缺陷。随着我国临床溶栓技术的不断推广，越来越多的国外的优秀经验以及影像学研究进展都在为建立更为合理的溶栓流程贡献灵感。因此，加强对早期缺血性卒中患者治疗管理的模式建立势在必行，如何建立高效且安全的静脉溶栓理念和可操作流程是关键。

1 改进溶栓流程，重在因地制宜

溶栓流程的优劣不仅是医疗技术的体现，也反映了各部门医疗资源整合和医院综合管理的能力。目前国外经验主要分为两大派别：欧洲流派和美国流派。两者各有所长，对我国的溶栓流程管理皆提供了宝贵经验。

欧洲流派的溶栓流程充分践行了极简美学，最大程度地整合溶栓所需资源，从而一步到位。作为这一类的代表之一，芬兰赫尔辛基大学中心医院在1995-2011年通过对溶栓流程不断改进，将DNT大幅缩减并稳定在20 min[2]。该医院从2002年开始在CT室施行rt-PA首剂给药，之后进一步将患者首诊地点从急诊移至CT室，从而极大简化了溶栓流程。该方法也被澳大利亚墨尔本皇家医院（Royal Melbourne Hospital，RMH）成功复制，2012年，45 min内完成溶栓流程者占RMH所有溶栓患者的65%，全年中时间窗内溶栓患者平均DNT缩减至25 min[3]。另一值得借鉴的溶栓模式是德国柏林卒中研究中心发起的院前急性神经治疗和医疗护理优化（Pre-Hospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical care in Stroke，PHANTOM-S）试验[4]。该研究采用特殊的卒中急救移动单元（stroke emergency mobile unit，STEMO）（配备CT机以及神经科和影像科医师）开展溶栓治疗。患者一进入移动单元就接受CT扫描，扫描结果由神经放射科医师进行审核，同时神经科医师对患者进行临床评估。如患者符合治疗标准即在移动单元中完成rt-PA治疗。2014年该研究项目的阶段性成果显示，采用STEMO进行溶栓治疗比传统的溶栓流程缩短25 min，且不增加出血转化风险（STEMO 7/200 vs 传统流程22/323，P=0.06）[5]。

相比之下，基于地域和文化特点，美国流派则更多地体现了诸如戴明环（Plan-Do-Check-Action，PDCA）等管理学价值。2011年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）跟着指南走（Get With The Guidelines，GWTG-Stroke）研究启动了目标（TARGET）项目，初始目标为：50%以上的卒中患者能在到达医院1 h内获得治疗。启动TARGET干预措施后，平均每个季度DTN≤60 min患者的增长率为6.2%。截至2013年底，采用TARGET改进措施的医院的平均DNT已从2009年的74 min缩短至2013年的59 min（P＜0.001）；DTN≤60 min患者比例也达到53.3%。此外，采取TARGET干预措施后发病36 h内发生症状性出血比例较干预前降低1%（干预前5.68% vs 干预后4.68%，P＜0.001），出院后直接回家的患者比例升高5%（干预前37.6% vs 干预后42.7%，P＜0.001）[6]。有意义的是，TARGET项目发现，快速分类和卒中小组集合（平均缩短8.1 min）、紧急呼叫系统（缩短4.3 min）以及急诊储存rt-PA（缩短3.5 min）是缩短DNT最有效的方法[7]。但是该研究项目没有给出进一步缩短DNT的方法，很多改进方法目前仍在探索之中。

上述国外经验为今后我国溶栓流程提供了巨大的改进空间，但无论是设计理念还是管理学的借鉴，国家卫生机构的政策支持是不可或缺的。我国在2012年正式启动了多学科规范化卒中溶栓项目（Multidisciplinary and Organized Stroke Thrombolytic therapy project，MOST），该项目旨在探索并规范适合中国的rt-PA静脉溶栓流程，将为未来的溶栓流程改进建立有效的沟通与合作平台。

2 完善溶栓流程，重在控制出血转化

溶栓流程的合理程度应不仅限于DNT长度的考量，还应纳入安全性的评估。与一些临床因素相比，影像学检查更关注于反映脑组织局部特征。由于溶栓后出血转化最常见于颅内局部，并因此对结局造成严重影响。通过特定的影像学检查将能够为溶栓治疗提供必要的安全性信息，对溶栓决策起着关键的指导作用。

2.1 原始图像标志物：简易经典 CT平扫能够提供的出血转化预测信息主要包括大脑中动脉高密度征以及低信号范围大于大脑中动脉供血区域1/3，这是通过量化影像学特征来预测出血风险的开端。此后，重组尿激酶动脉溶栓（Intra-arterial Pro-Urokinase for Acute Ischemic Stroke，PROACT II）研究发现，Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）与症状性出血风险可能有相关性，ASPECTS＜7分的患者其症状性出血比例远高于ASPECTS≥7分的人群［15.3% vs 8.7%，相对危险（relative risk，RR）=2.2］[8]。另外有研究发现ASPECTS＜7分与低信号范围大于大脑中动脉区域1/3具有显著相关性[9]，进一步支持ASPECTS或可应用于溶栓后出血转化风险评估。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）早期脑实质高信号可间接反映脑组织缺血时间。多项研究表明，对发病时间较长的患者，FLAIR高信号与溶栓后出血转化相关。尤其对于发病时间不明或觉醒卒中患者，FLAIR高信号可能更有意义[10]，但该指标与溶栓后出血的关系有待MRI指导觉醒卒中溶栓的有效性和安全性研究（Efficacy and safety of MRI based thrombolysis in wake-up stroke，WAKE-UP）的进一步证实。

2.2 多模式灌注影像研究：方兴未艾 虽然CT平扫可行性强，但是仍然有很多患者在不存在上述预警征象的情况下出现了溶栓后出血转化。CT脑灌注成像（CT perfusion，CTP）以其更为丰富的信息量兼具扫描时间短的优势成为卒中急性期检查的绝佳备选方案。

发掘CTP预测出血转化的最佳灌注参数在近年经历了从脑血流量（cerebral blood flow，CBF）到脑血容积（cerebral blood volume，CBV）再到达峰时间（Tmax）的转变。低CBF水平对出血转化的影响最早在单光子发射体层摄影术（single photon emission computed tomography，SPECT）和XeCT研究中得到证实[11]，该结果虽未在CTP上获得验证，却发现CBV为预测溶栓后出血转化的最佳灌注参数。一项多中心动脉溶栓的回顾性研究结果显示，CBV＜1.8 ml/100 g能够预测出血转化[12]。CBV的这一表现在MRI灌注成像中也得以证实，在对极低脑血容积（very low cerebral blood volume，VLCBV）（低于健侧2.5%）、弥散加权像（diffusion-weighted imaging，DWI）体积对出血转化预测效力的比较中发现，较梗死范围而言，VLCBV体积能更好地预测溶栓后出血转化的风险；以2 ml为VLCBV阈值时对脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）型出血的预测效果最佳[13]。而最新研究表明，CTP中Tmax＞14 s能比rCBV更好地预测PH型出血，Tmax＞14 s，病灶大于5 ml对PH型出血的预测敏感度为79%，特异度为68%[14]，但有待在大样本中进行验证。

2.3 侧支循环水平评估：尚在启步 侧支水平的评估最早源于数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但为了应用在卒中急性期诊断，近年研究着力于开发适用于CT的侧支评估方法。早期研究利用ASPECTS、区域软脑膜评分（regional Leptomeningeal Score，rLMC）评估CT血管成像（CT angiography，CTA）影像中的血管缺损情况。有研究对比溶栓前后软脑膜侧支复灌程度，发现溶栓后侧支大量复灌（ASPECTS增加6分以上）与症状性出血相关。但是由于CTA是单时相成像且无法辨别血流方向，对侧支的评估存在一定误差。而基于CTP的动态CTA则弥补了这一缺陷，可同时评估侧支开放的范围与速度，最大程度地模拟了DSA。但截至目前，侧支评估指标多用于预测梗死后再通、再灌或远期预后，与出血相关性的研究较少，且多为阴性结果，因此侧支循环对出血转化的预测能力尚处于研究阶段。

3 结语

长期以来，国内外各大医疗中心时间窗内静脉溶栓的远期获益比例仅浮动在50%上下，这意味着仍有近半数患者即使在发病4.5 h内接受治疗仍然不能获益。但研究表明，每1000例缺血性卒中患者中，rt-PA给药每提前15 min，即可减少4例院内死亡，出院时行走能力改善的患者增加18例[15]。这一研究充分证明rt-PA静脉溶栓存在时间依赖，也进一步强调了卒中溶栓流程管理的重要性。

目前我国的静脉溶栓研究正蓬勃兴起，虽然大多数中心为了加快DNT而未能选择高级影像学作为溶栓前检查模式，但随着影像学技术的不断改进，高级影像学的扫描时间将不断缩短。目前采用并行磁共振成像（parallel magnetic resonance imaging，pMRI）技术可使磁敏感序列从原来的8 min缩短到3 min以内完成[16]，这将有效推广MRI应用于卒中急性期诊断。此外，还可以通过不断加强国际合作，汲取国外优秀的卒中管理理念和先进技术以改进现有模式。尤为重要的是，我们更应该关注本土数据的特点，积极利用大数据时代的研究成果，建立适合在中国开展的卒中急性期静脉溶栓治疗实践。最后，加强静脉溶栓管理的终极目的是改善溶栓预后。发达国家近10年的居民卒中发病率，致死率和致残率都在不断下降（分别下降12%、37%和36%）[17]，这代表了公共卫生与临床医疗管理的双赢。因此，未来在我国公共卫生管理策略中加入卒中溶栓管理项目或将进一步推动国民健康与医疗技术的共同发展。

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