王国戗，高黎黎，郭丽娟

(1.新乡医学院第一附属医院检验科，河南卫辉453100;2.新乡医学院公共卫生学院，河南新乡453000;3.新乡医学院第一附属医院超声科，河南卫辉453100)

目前，动脉粥样硬化的发病率逐年上升，对其早发现、早诊断、早治疗越来越受到重视。目前普遍认为同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]、高敏 C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是心脑血管疾病的独立风险因素，在心脑血管疾病的发生、发展过程中起到了很大的作用[1-6]。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)被认为是早期动脉硬化的观察指标[7-8]，且大量临床研究证实CIMT是动脉粥样硬化的早期形态学改变，是全身动脉粥样硬化的早期标志。为此，我们探讨了Hcy、Lp(a)、hs-CRP与CIMT的关系，为心血管疾病的早期诊断、预防和治疗提供参考指标和治疗靶标。

材料和方法

一、对象

入选条件:排除近期内有急慢性细菌和病毒感染、肾病、糖尿病、高血压，无烟酒嗜好，血脂正常以及没有明显心脑血管疾病临床表现的健康体检人群。选取2012年1月至2013年6月符合以上条件的体检者共177名，男104名，女73名，年龄34～85岁。根据血清Hcy水平将入选者分为高Hcy组(108名，男65名，女43名，年龄34～85岁)、Hcy正常组(69名，男39名，女30名，年龄36～82岁)。

二、方法

1.Hcy、Lp(a)、hs-CRP检测 所有对象均于清晨抽取空腹静脉血，分离血清。Hcy测定采用连续循环酶法，参考区间为 4.0 ～ 15.4 μmol/L，Lp(a)和hs-CRP均使用免疫比浊法，参考区间分别为0～300 mg/L和0～7.0 mg/L。

2.CIMT超声检查 仪器为西门子 Sequoia 512型彩色多普勒超声诊断仪，高分辨率线阵探头，频率7.0 MHz。左、右颈总动脉各测量3次CIMT，取3次测量的平均值。

三、统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验。非正态分布数据用中位数(范围)表示，采用两独立样本的非参数检验进行统计分析。Hcy、Lp(a)、hs-CRP及 CIMT之间的相关关系采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析Hcy、Lp(a)、CRP诊断颈动脉内-中膜增厚的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、高 Hcy组及 Hcy正常组 CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 比较

177名研究对象的CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 分别为(0.86 ±0.26)mm、14.18(1.80 ～45.30)μmol/L、169.70(50.80 ～ 450.00)mg/L、(9.02±5.21)mg/L。高 Hcy组 CIMT 及血清Hcy、hs-CRP水平均明显高于 Hcy正常组(P=0.000)，但两组间血清Lp(a)水平差异无统计学意义(P=0.217)。见表1。

二、Hcy、Lp(a)、hs-CRP 及 CIMT 之间的相关性分析

Hcy、hs-CRP与CIMT呈明显正相关(r值分别为0.660、0.624，P=0.000);Hcy 与 hs-CRP 呈正相关(r=0.597，P=0.000);Lp(a)与 CIMT、Hcy、hs-CRP 均无相关性(r值分别为 0.122、0.063、0.010，P 值分别为 0.316、0.650、0.994)。

三、Hcy、CRP、Lp(a)诊断颈动脉内-中膜增厚的价值

参照文献[9]的标准，以 CIMT≥1.00 mm 为颈动脉内-中膜增厚，Hcy和hs-CRP有几乎相同的诊断特异性和灵敏度，其ROC曲线的AUC分别为 0.869(P=0.000)、0.872(P=0.000)，而Lp(a)的 AUC 为0.512(P=0.857)。见图1。

表1 高Hcy组与Hcy正常组CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP结果比较

图1 hs-CRP、Hcy、Lp(a)诊断 CIMT的 ROC 曲线

讨 论

动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是动脉硬化早期表现，欧洲高血压组织和美国心脏协会推荐使用IMT进行心血管风险评估[10-11]。目前，IMT已成为一个无创的动脉硬化的预测指标。有报道称IMT可以作为降血脂治疗效果的观察指标[12]。Hcy、CRP、Lp(a)已成为心脑血管疾病的独立风险因素[1-6]。

基础研究从不同的方面验证了Hcy在动脉粥样硬化中的作用。Hcy显著增加了单核细胞对趋化因子-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和白细胞介素-8(IL-8)的分泌以及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的产生，提示Hcy可能通过诱导炎症的机制促进动脉粥样硬化的发展[13]。研究显示Hcy可能通过增强核因子κB抑制因子-a(IκB-a)的磷酸化，抑制血管内皮细胞IκB-a的活性，从而激活核因子κB(NF-κB)，在转录水平对下游的趋化因子和黏附因子产生调节作用，促进动脉粥样硬化的形成和发展[14]。Hcy还可通过改变骨架蛋白G-actin和F-actin含量以及G/F比值导致内皮细胞功能的损伤，这也可能是其诱导动脉粥样硬化早期变化的重要机制之一[15]。本研究结果显示Hcy与IMT存在明显相关性，Hcy诊断颈动脉内-中膜增厚的AUC为0.869。说明Hcy诊断增厚具有较高的特异性和灵敏性。

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为炎症因子介导单核细胞黏附到血管内皮细胞，这是导致动脉粥样硬化早期的关键的一步[16]。本研究表明，在特定人群中，hs-CRP与CIMT呈明显正相关(r=0.624，P=0.000);hs-CRP 诊断颈动脉内-中膜增厚的AUC为0.872。这也说明hs-CRP诊断CIMT增厚具有较高的特异性和灵敏性。本研究结果显示Hcy与hs-CRP有一定的相关性，且高Hcy组hs-CRP水平高于Hcy正常组(P=0.000)。Bogdanski等[11]证实 CRP 和 Hcy通过破坏血管内皮细胞使CIMT增厚。但Hcy与hs-CRP之间的差异和相关性到底是前者引起了后者变化，还是后者引起了前者的变化，还是互为因果，目前还没有相关资料，因此还有待进一步研究。高Hcy组CIMT高于Hcy正常组(P=0.000)，这在一定程度上说明了Hcy在颈动脉内膜中层增厚中的作用，hs-CRP亦是如此。本研究结果与文献报道[17-19]相一致。

本研究结果显示血清Lp(a)与CIMT无相关性(r=0.122，P=0.316)。ROC 曲线分析表明Lp(a)在诊断颈动脉内膜中层增厚方面不具有价值。也说明了Lp(a)在颈动脉内膜中层增厚的过程中可能没有起到重要作用，这与已有的文献报道[20-21]相一致。也有研究显示Lp(a)与CIMT呈负相关[22]。

综上所述，Hcy、CRP与CIMT之间有很好的相关性。ROC曲线表明Hcy及CRP在诊断颈动脉内膜中层增厚方面具有较高的特异性和敏感性。Hcy、hs-CRP可能在颈动脉内膜中层增厚过程中起重要作用。

[1]杨 帆，徐冰馨，郭 平，等.原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸水平的变化及相关性研究[J].检验医学，2013，28(12):1069-1072.

[2]瞿国英，林炜炜，戴越刚.同型半胱氨酸水平与脑梗死患者传统危险因素的相关性分析[J].检验医学，2013，28(2):102-105.

[3]贺 岩，李富荣，杜宗孝，等.血清 BNP、hs-CRP、cTnI及UA联合检测对心力衰竭的临床价值[J].检验医学，2012，27(8):647-650.

[4]毛小红.冠心病患者血清VEGF和hs-CRP水平的变化[J].检验医学，2013，28(11):1050-1051.

[5]张 捷，乔 蕊.脂蛋白(a)的研究进展[J].检验医学，2012，27(1):1-3.

[6]江丽霞，钟星明，施少华，等.脑梗死患者血清同型半胱氨酸和脂蛋白(a)的变化[J].检验医学，2013，28(10):954-955.

[7]Shetty S，George P，Venkatesha BM，et al.A study to correlate carotid intima thickness by B-mode ultrasonography in patients documented with coronary artery disease[J].Heart Views，2011，12(4):157-160.

[8]Kotani K，Sakane N.Carotid intima-media thickness in asymptomatic subjects with low lipoprotein(a)levels[J].J Clin Med Res，2012，4(2):130-134.

[9]李天亮，康春松，陈 武，等.高血压病血管内皮功能与颈动脉内-中膜厚度的超声研究[J].山西医科大学学报，2005，36(4):464-467.

[10]European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee.2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension[J].J Hypertens，2003，21(6):1011-1053.

[11]Greenland P，Alpert JS，Beller GA，et al.2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults:a report of the American CollegeofCardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2010，56(25):e50-e103.

[12]Meenakshisundaram R，Devidutta S，Michaels AD，et al.Significance of the intima-media thickness of carotid and thoracic aorta in coronary artery disease in the South Indian population[J].Heart Views，2011，12(4):150-156.

[13]王 莹，王 广，张福春，等.同型半胱氨酸诱导人单核细胞分泌趋化因子的氧化应激机制的实验研究[J].中华心血管病杂志，2007，35(10):956-959.

[14]倪 岚，沈关心，王国平.同型半胱氨酸对血管内皮细胞NF-κB的激活及其机制的探讨[J].华中科技大学学报(医学版)，2007，36(1):13-15.

[15]彭红艳，常 青，唐海兰，等.同型半胱氨酸对血管内皮细胞骨架与内皮细胞功能的影响[J].临床心血管病杂志，2010，26(11):859-863.

[16]Huang X，Zhang J，Liu J，et al.C-reactive protein promotes adhesion of monocytes to endothelial cells via NADPH oxidase-mediated oxidative stress[J].J Cell Biochem，2012，113(3):857-867.

[17]Bogdanski P，Miller-Kasprzak E，Pupek-Musialik D，et al.Plasma total homocysteine is a determinant of carotid intima-media thickness and circulating endothelial progenitor cells in patients with newly diagnosed hypertension[J].Clin Chem Lab Med，2012，50(6):1107-1113.

[18]Xu M，Bi Y，Chen Y，et al.Increased C-reactive protein associates with elevated carotid intima-media thickness in Chinese adults with normal low density lipoprotein cholesterol levels[J].J Atheroscler Thromb，2013，20(6):575-584.

[19]Lengyel S，Katona E，Zatik J，et al The impact of serum homocysteine on intima-media thickness in normotensive，white-coat and sustained hypertensive adolescents[J].Blood Press，2012，21(1):39-44.

[20]Calmarza P，Trejo JM，Lapresta C，et al.Relationship between lipoprotein(a)concentrations and intimamedia thickness:a healthy population study[J].Eur J Prev Cardiol，2011，19(6):1290-1295.

[21]Kivimäki M，Magnussen CG，Juonala M，et al.Conventional and Mendelian randomization analyses suggest no association between lipoprotein(a)and early atherosclerosis:the Young Finns Study[J].Int J Epidemiol，2011，40(2):470-478.

[22]Kotani K，Sakane N.Carotid intima-media thickness in asymptomatic subjects with low lipoprotein(a)levels[J].J Clin Med Res，2012，4(2):130-134.