薛霞，薛红

高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，近年来其患病率呈增长态势，而其中难治性高血压患者的比例达15%～20%，给临床治疗带来很大困难[1]。难治性高血压是指在改善生活方式的基础上，应用足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上。厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片为新一代固定剂量的复方降压药物，其成分包括厄贝沙坦150 mg和氢氯噻嗪（HCTZ）12.5 mg。本研究旨在评价厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片在难治性高血压的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2007年8月至2011年6月空军航空医学研究所附属医院诊断难治性高血压患者96例，其中男性32例，女性64例。纳入标准：符合2010中国高血压防治指南[1]2、3级高血压诊断标准，经过2个月治疗后（口服氨氯地平10 mg/d+美托洛尔50 mg/d+氢氯噻嗪25 mg/d），平均坐位收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除标准：①已知或怀疑继发性高血压者；②已确诊的心肌梗死及其他严重的器质性心脏病、各种心律失常如心房颤动、室上性心动过速、心动过缓、房室传导阻滞；③近半年内有心绞痛、心力衰竭及脑卒中或短暂性脑缺血发作史；④严重肝、肾功能及精神、神经障碍；支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病；末端循环障碍；严重糖尿病及其他代谢性疾病；电解质紊乱。研究过程中有下列情形之一者终止试验：治疗期间加用其他降压药物；发生过敏反应或严重不良反应影响生活和工作者。

1.2 方法 96例难治性高血压患者随机分为A组（n=52）：氨氯地平10 mg/d +美托洛尔50 mg/d +厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片1片（厄贝沙坦150 mg和氢氯噻嗪12.5 mg）治疗，厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片由赛诺菲—圣德拉堡民生制药有限公司生产；B组（n=44）：氨氯地平10 mg/d +美托洛尔50 mg/d +氢氯噻嗪50 mg/d治疗。两组患者均连续服药12周。氨氯地平和厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片于8am～10am顿服，美托洛尔和氢氯噻嗪于8am～10am和8pm分两次服用。测量两组治疗前、治疗后第2周、第4周和第12周时的血压、心率，同时检测治疗前、治疗12周后患者的血钾、血糖、血脂、血肌酐和血尿酸，并记录治疗过程中有无头痛、头晕、恶心、呕吐、乏力、心悸、出冷汗、水肿及面色改变等不适症状。血压测量使用汞柱血压计，测量时间为每日服药前，患者休息15 min，连续测量3次右上肢血压，舒张压以消失音为准，取3次测量值的平均值。同时测坐位心率（1 min）。

1.3 疗效评定 有效[1]：经治疗后血压下降至目标水平，即坐位收缩压＜140 mmHg和舒张压＜90 mmHg；无效：治疗后血压未降至目标水平，仍为高血压，即坐位收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；低血压：血压下降至坐位收缩压＜90 mmHg和（或）舒张压＜60 mmHg。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者在年龄、体质量指数、血压、心率、病程均无统计学差异（P＞0.05，表1），无退出患者。

2.2 治疗前及治疗后的血压和心率 与治疗前比较，治疗后第2周、第4周、第12周两组血压均明显降低（P＜0.05）。A组在治疗4周后降压效果最明显，到12周时，血压继续下降，但与4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。B组在2周时降压效果最明显，与4周比较，差异无统计学意义；但治疗12周后，B组收缩压和舒张压较2周和4周时反而升高（P＜0.05，图1）。心率在治疗前后差异均无统计学意义（表2）。

2.3 降压疗效评价 A组随着治疗时间的延长，达到目标血压的人数百分比逐渐提高，与2周比较有统计学差异（P＜0.05），但12周与4周时比较无统计学差异（P＞0.05）；低血压发生率也随之升高，B组高血压发生率则并不随治疗时间延长而降低，治疗2周和4周时血压达到目标水平的人数比率明显提高，而到12周时高血压比例再次回升。在整个治疗过程中，B组的低血压发生率较A组升高（P＜0.05，表3）。

2.4 治疗前后生化指标的变化 B组治疗后血钾水平明显降低，8例患者出现严重低钾血症，并伴有血尿酸不同程度升高，与治疗前对比有统计学差异。空腹血糖、甘油三酯、胆固醇、血肌酐无明显变化，而A组分组前后生化指标无统计学差异（表4）。

2.5 其他不良反应 A组服药1周内有2例头疼，2例面红；B组服药1周内有2例头疼，2例面红；继续用药1～2周症状逐渐好转，患者均能耐受。

3 讨论

难治性高血压病因复杂，目前其发病机理仍不明确，临床上往往通过利钠排尿、降低高血容量负荷来降低血压。

表1 两组患者治疗前基本情况

表2 两组患者治疗前后心率 （±s）

表2 两组患者治疗前后心率 （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后第2周比较，bP＜0.05；与治疗后第4周比较，cP＜0.05；与A组比较，dP＜0.05

基本情况A组（n=52）B组（n=44）治疗前68.2±4.467.9±4.5治疗2周67.8±4.369.2±4.7治疗4周69.1±4.568.6±4.4治疗12周67.9±4.567.8±4.5

表3 两组患者降压疗效比较（n，%）

图1 两组治疗前及治疗2、4、12周后血压变化趋势

表4 两组患者治疗前后生化指标（±s）

表4 两组患者治疗前后生化指标（±s）

注：K+：血钾；Glu：空腹血糖；TG：甘油三酯；TC：胆固醇；Scr：血肌酐；UA：血尿酸；与治疗前相比，aP＜0.05

组别A组（n=52）B组（n=44）治疗前12周末治疗前12周末K+（mmol/L）4.2±0.44.1±0.54.3±0.43.5±0.5a Glu（mmol/L）5.5±0.45.2±0.55.1±0.45.4±0.5 TG（mmol/L） 2.1±0.51.9±0.61.9±0.62.0±0.7 TC（mmol/L） 5.3±1.15.2±1.05.1±1.05.1±1.1 Scr（umol/L） 91.3±11.1 89.7±12.689.8±13.0 89.2±12.9 UA（umol/L） 389.9±101.2 379.5±127.4 364.2±110.3 429.5±98.2a

厄贝沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血管紧张素Ⅱ受体（AT1）的结合，阻断AngⅡ的缩血管及其他心血管活性作用，进而降低血压，而氢氯噻嗪通过利尿作用减少血容量降低血压。从本研究结果可以看出，厄贝沙坦/氢氯噻嗪片在治疗后2周可明显降低难治性高血压患者的血压，到4周时厄贝沙坦/氢氯噻嗪片达到最大降压作用，12周时血压继续呈下降趋势，但较4周时无统计学差异，而大剂量氢氯噻嗪在治疗过程中血压波动性大，且在治疗12周时血压较2周和4周时反而升高，考虑利尿剂激活RAAS系统有关，血压波动大可加重脏器损害同时伴随血管结构改变[2-4]，而较大剂量的氢氯噻嗪虽然短时间内可使血压明显下降，但血压值波动较大。

另一方面，本研究结果显示，大剂量氢氯噻嗪可导致低血压发生率明显增高，而且易出现低钾血症和高尿酸血症。虽然长时间大剂量应用利尿剂可能对糖脂代谢和电解质产生一定影响，但小剂量噻嗪类（12.5～25 mg/d）对代谢的影响很小[5-6]。临床研究显示，应用小剂量噻嗪类利尿剂联合其他降压药物可使卒中危险降低63%，缺血性心脏事件危险降低46%，并且不良反应的发生率也随用药剂量的减少而降低[7]。应用厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方制剂，一方面因厄贝沙坦阻断RAAS系统，阻止了醛固酮的保钠排钾作用，可使血钾略升高，从而抵消氢氯噻嗪低钾血症的不良反应，同时氢氯噻嗪也可减少在厄贝沙坦使用时出现的血管性水肿；另一方面，厄贝沙坦也可纠正氢氯噻嗪产生的高尿酸血症，其机理可能是促进了远端输尿管对尿酸的排泄，从而降低了血尿酸水平[8-11]。

因此，厄贝沙坦/氢氯噻嗪片作为ARB和HCTZ的联合制剂，可对高血压RAAS机制和容量机制进行双重阻断，具有协同降压作用，加强了降压效果，并且也明显减少了不良反应。本研究显示，厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片在难治性高血压患者中起效快、血压控制率高、降压平稳，有良好的耐受性、依从性和安全性，不良反应发生率低，适宜对难治性高血压患者早期使用，但远期疗效还有待进一步观察。

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