吴锦波，王志兵，袁诚

慢性心力衰竭（C H F）是各种心血管疾病的终末阶段，重度C H F 的年死亡率高达18%～20%[1-3]。因此，心力衰竭正成为21世纪心血管病治疗所面临的最大挑战。研究发现，促红细胞生成素（EPO）[4,5]和参附注射液[6]单独应用均可明显改善CHF患者的心功能和提高生活质量，所以本研究试图在标准治疗的基础上联用促红细胞生成素和参附注射液治疗CHF，旨在进一步评价其联用的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 患者为我院2011年6月至2012年10月间收治的患者。入选标准为：①符合CHF的诊断标准：参照2002年中国《慢性收缩性心力衰竭诊断治疗指南》，主要表现为呼吸困难、乏力和液体潴留；左室舒张末期内径（LVEDD）增大：男性＞55 mm，女性＞50 mm；左室射血分数（LVEF）≤40%；血压（BP）≤140/90 mmHg（年龄在60岁以上者≤150/90mmHg）；②中医辩证属喘证之虚喘，适合使用参附注射液者；③年龄≥18岁；④血红蛋白（Hb）浓度连续3天在90～110 g/L；⑤愿意配合治疗，签署知情同意书。排除标准：瓣膜性心脏病、先天性心脏病、急性病毒性心肌炎、起搏器置入者、急性冠脉综合征、多脏器功能衰竭、恶性肿瘤患者、继发性贫血、活动性消化道出血、叶酸及维生素B缺乏等。入选的160例患者随机分成四组：对照组、EPO组、参附注射液组（参附组）和EPO联合参附注射液组（EPO+参附组），每组各40例，经过均衡性检验，各组患者在年龄、性别构成、基础心脏病（冠心病为稳定性心绞痛和陈旧性心肌梗死，高血压病为药物控制在Ⅱ期以下者）以及试验前NT-proBNP、LVEDD、LVEF、NYHA心功能分级和生活质量评分等方面均无显著性差异（P＞0.05，表1）。

1.2 治疗方法 对照组：去除诱因；监测体重；调整生活方式（限钠、限水、营养、饮食、休息、适量运动等）；心理治疗；限制药物（非甾体抗炎药、激素、Ⅰ类抗心律失常药、钙通道阻滞剂等）。标准药物治疗以利尿剂为基础，开始静脉用速尿，继而口服，稳定后改为双氢克尿噻长期服用；以ACEI/ARB为核心，开始用卡托普利进行剂量滴定，后改为贝那普利长期服用，不能耐受ACEI者改用厄贝沙坦，以推荐剂量长期服用；β受体阻滞剂（倍他乐克）小剂量开始，逐渐加至推荐剂量长期服用；长期口服地高辛0.125～0.25 mg/d、醛固酮受体拮抗剂（安体舒通20 mg/d）。EPO组在对照组基础上加用EPO治疗，用法为EPO 2000 IU/次, 每周1次皮下注射,酌情增减至每周2～3次或每2～3周1次，至患者血红蛋白浓度达到并维持在120 g/L或以上，或用药达2个月。参附组：在对照组基础上加用参附注射液治疗，用法为参附注射液50 ml加入5%葡萄糖100 ml静脉滴注，每日1次，疗程14日。EPO+参附组：在对照组基础上加用EPO和参附注射液，用法用量同EPO组和参附注射液组。

1.3 疗效评价和随访 患者每个月随访1次，评价其症状、体征及用药情况。随访（2～11）个月，平均（6.47±4.2）个月。将最后一次所测得指标与治疗前指标比较；同时检测超声心动图（LVEDD、LVEF等）、NT-proBNP等，进行NYHA心功能分级和明尼苏达心衰生活质量评分（由两名医师共同评定），观察药物不良反应。治疗后，心功能分级改善2级为显效，改善1级为有效，无改善或恶化者为无效。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0统计软件分析。计量资料以（±s）表示，组间比较用单因素方差分析（One-way ANOVA），组间多重比较用LSD-t法；治疗前后比较用配对样本t检验（Paired-Samples T Test），率的比较采用χ2检验；NYHA心功能分级和明尼苏达心衰生活质量评分分别采用多个独立样本非参数检验（K Independent Samples Test）的Jonckheere-Terpstra和KrusKal-Wallis H法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 对照组治疗总有效率为92.5%，其余三组均达到95.0%（表2）。

2.1 心功能比较 所有患者LVEF均较治疗前明显提高，LVEDD和NT-proBNP均下降，心功能分级也明显降低，EPO组、参附组和EPO+参附组与对照组比较，差异有显著性（P＜0.05，表3）。

2.2 生活质量评分比较 对照组、EPO组、参附组和EPO+参附组的生活质量评分均下降，平均下降12.0分、24.0分、15.7分和24.4分，EPO组、参附组和EPO+参附组与对照组比较，差异有显著性（P＜0.05）。

2.3 再住院情况 随访期间78例（48.8%），其中对照组30例（75.0%），EPO组15例（37.5%），参附组19例（47.5%），EPO+参附组14例（35.0%），对照组再住院率明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 死亡率比较 对照组全因死亡3例（7.5%），其他组均有2例（5%）；其中，对照组有2例、其余三组各有1例死于心衰加重，另外4例皆为猝死，组间死亡率无统计学差异（P＞0.05）。

2.5 不良反应和副作用 未见头痛和血栓形成等不良反应和副作用。

3 讨论

近年来，获益于药物与器械治疗的长足进展，CHF的病死率和住院率得以降低，患者的临床症状得到改善，生活质量也有所提高，但是，长期接受治疗的CHF患者仍然饱受呼吸困难和疲乏无力的困扰，严重影响生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济负担[7,8]。据文献报道[4,5]，心力衰竭伴轻度贫血患者使用EPO可以明显改善心功能，提高生活质量。本研究也发现，EPO能降低心功能分级，提高LVEF，降低LVEDD和NTproBNP，提高明尼苏达心衰生活质量评分。考虑机制可能与以下几方面有关：①通过改善贫血而改善心功能；②直接改善骨骼肌功能，增强其氧利用能力[5]；③减少心衰的心肌细胞凋亡[9]，保存心肌，延缓心功能恶化；④通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达和促进内皮祖细胞（EPCS）的动员，从而促进新生血管生成[10]。

表1 治疗组和对照组患者一般资料（±s）

表1 治疗组和对照组患者一般资料（±s）

EPO+参附组（n=40）年龄（岁）66.65±6.6 66.35±7.4 66.0±7.4 64.10±5.4男性（%）25（62.5） 27（67.5） 24（60） 26（65）生活质量评分46.4±1.27 46.6±1.38 46.5±1.30 46.5±1.41心功能分级----Ⅲ级（n，%） 14（35.0） 10（25.0） 12（30.0） 13（32.5）Ⅳ级（n，%） 26（65.0） 30（75.0） 28（70.0） 27（67.5）组别对照组（n=40）EPO组（n=40）参附组（n=40）

表2 治疗组和对照组治疗前后心功能改善情况（n，%）

表3 治疗组和对照组治疗前后心功能指标比较（±s）

表3 治疗组和对照组治疗前后心功能指标比较（±s）

注：治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组（n=40）EPO组（n=40）参附组（n=40）EPO+参附组（n=40）NT-proBNP（ng/L）----治疗前2757.0±331.892767.3±343.712747.0±339.222712.2±323.30治疗后674.5±72.61a428.3±67.63ab534.0±32.09ab352.0±60.52ab LVEF（%）----治疗前30.4±2.9930.5±3.2531.3±3.3331.3±2.88治疗后41.6±2.89a50.9±2.73ab47.5±3.47ab48.1±5.21ab LVEDD （mm）----治疗前67.0±2.3767.5±2.2867.5±2.2167.1±2.35治疗后61.4±1.46a53.8±3.39ab57.6±0.81ab52.1±3.33ab NYHA分级----治疗前3.7±0.483.8±0.443.7±0.463.7±0.47治疗后1.9±0.531.3±0.561.3±0.461.2±0.52生活质量积分----治疗前46.4±1.2746.6±1.3846.5±1.3046.5±1.41治疗后34.4±4.7222.8±2.3830.9±1.8522.1±2.53

本研究同时发现，对于CHF患者，参附注射液有增强心脏收缩功能，提高生活质量。CHF中医辩证为水肿、喘证、心悸、怔忡等证的严重阶段，临床表现为喘促短气，动则喘甚，胸闷，少尿，水肿，唇面青紫，颈筋暴露等，其发生是由于元阳不足，而致五脏阳气虚衰，尤以心肾阳衰，肺气欲脱为甚，这也是我们这组虚喘患者的共同特点。参附注射液是由古方“参附汤”改剂型而成，内含红参、附子，主要有回阳救逆、益气固脱的功效，辅助治疗心力衰竭辩证属虚喘者常能改善症状，增强疗效。研究证实[6]，参附注射液有良好的骨髓干细胞动员作用，促进心肌再生，改善心脏收缩功能。药理研究表明红参含有人参皂苷，能改善心肌代谢，增强心肌能量储备，提高机体耐缺氧能力，增强心肌收缩力、减慢心率、增加心排血量和冠脉流量；附子含有去甲乌药碱，能兴奋β受体，提高心肌细胞搏动频率和幅度，增强心肌收缩力，增加心输出量。参附注射液较单味人参或附子强心效果更明显，能显著增强心肌收缩力、增加心输出量，与常规抗心力衰竭药物联用疗效尤为明显[11]。CHF患者在西药常规治疗基础上单加参附注射液，效果不如EPO；与EPO联合治疗在降低LVEDD方面效果突出，这意味着参附注射液与EPO联合治疗能显著减轻心室重塑，延缓衰竭心脏的继续扩大和CHF的自然进程，改善CHF患者的预后。

心衰加重是CHF患者再住院的最常见原因，而在西药常规治疗的基础上加用EPO和（或）参附注射液治疗慢性充血性心力衰竭可降低再住院率，再住院率的降低与心功能的持续改善有关，尤其与EPO的抗凋亡和促血管新生等作用有关，也可能与EPO和（或）参附注射液的后续效应有关，具体机制还不十分清楚。

本研究表明，EPO联用参附注射液治疗慢性心力衰竭是安全有效的，值得临床推广应用。

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