金利群 李晓庆 李宗通 柳志强 郑裕国 沈寅初

(浙江工业大学生物工程研究所，杭州 310014)

蛋氨酸羟基类似物(methionine hydroxy analog，MHA)为褐色黏液，相对密度 1.23 g/cm3(20 ℃)，pH 1.0 ～2.0，有硫化物的特殊气味;从化学结构上看，MHA不是氨基酸，而是脂肪酸;商用MHA是由单体、二聚体和寡聚体组成的混合物，三者比例各占65%、20%和3%，另外含12%的水［1］。一般单体可直接被动物体吸收，二聚体和寡聚体需通过肠道水解为单体而被有效吸收［2］。

MHA在20世纪50年代开始应用于动物营养中，并已被饲料业、畜禽业证实是一种性能卓越的蛋氨酸(methionine，Met)源。近年的研究表明，MHA和Met以相同的效率被动物体吸收［3］;且迄今为止，在所有的氨基酸中Met是唯一一个可以被MHA有效替代的营养物质，其不仅能够为动物提供Met营养，而且还可以发挥酸化剂、抗生素等功能;相较于Met，MHA的合成工艺原料用量少、流程短、副产物少，整个反应都是在液态环境中进行，便于物料的输送，有利于减少设备投资，节省能源和成本，减少对环境的污染等。本文综述了MHA的生产工艺及其在动物营养中的应用，为其在畜牧及饲料添加剂中的发展和应用提供参考。

1 MHA的生产工艺

目前，MHA的主要生产工艺为化学合成法，包括氰醇水解法、酯水解法、金属氧化物催化法、丁二烯氧化法和酮醇氧化法等。其中氰醇水解法、酯水解法、金属氧化物催化法都是利用丙烯醛与甲硫醇在有机酸胺盐的作用下生成3-甲硫基丙醛，再与氰化酸(HCN)或氰化钠(NaCN)反应生成2-羟基-4-甲硫基丁腈，然后在各种水解条件下进一步制备MHA或MHA盐。

1.1 氰醇水解法

氰醇水解法主要利用65%～70%的无机酸［硫酸(H2SO4)或盐酸(HCl)］两步水解2-羟基-4-甲硫基丁腈制备MHA(图1)，第1步水解温度为50～60℃，第2步水解温度为90～95℃。该工艺路线简单，易于操作，产率高，但由于产物提取过程中需添加有机溶剂，产生大量难以去除的副产物H2SO4和硫酸盐，产品品质存在一定的问题。氰醇水解法的其他工艺流程虽然也可以得到高品质的MHA，但依然存在环境污染及有副产物产生而影响产品品质等问题［4-7］。

图1 氰醇水解2－羟基－4－甲硫基丁腈制备MHA工艺路线Fig.1 Synthesis route of MHA from 2-hydroxy-4-methylthiobutyric nitrile by cyanhydrin hydrolysis

1.2 酯水解法

酯水解法首先利用四硼酸钠(Na2B4O7)或氧化锰(MnO)在98℃下水解2-羟基-4-甲硫基丁腈为2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，接着加入甲酸甲酯反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯;然后加入H2SO4溶液在95℃下继续水解5 h，得到MHA水溶液(图2)。该工艺降低了H2SO4的使用量，且避免了硫酸铵的形成，提高了产品的产率和纯度，但是合成路线较氰醇水解法复杂。

图2 酯水解2－羟基－4－甲硫基丁腈制备MHA工艺路线Fig.2 Synthesis route of MHA from 2-hydroxy-4-methylthiobutyric nitrile by ester hydrolysis［8］

1.3 金属氧化物催化法

金属氧化物催化法是利用金属氧化物的催化作用，将2-羟基-4-甲硫基丁腈转化成MHA铵盐，然后利用酸化得到高产率的MHA(图3)。该工艺使用的金属氧化物一般为二氧化钛(TiO2)或二氧化锰(MnO2)，反应温度为40～150℃，工艺路线收率相对较低，还未实现工业化生产。

图3 金属氧化物催化2－羟基－4－甲硫基丁腈制备MHA工艺路线Fig.3 Synthesis route of MHA from 2-hydroxy-4-methylthiobutyric nitrile by metal oxide catalysis［9-10］

1.4 丁二烯氧化法

丁二烯氧化法是以丁二烯为原料，通过一系列的化学氧化反应得到2-羟基-4-甲硫基丁醇，然后利用微生物粪产碱杆菌(Alcaligenes faecalis)、红球菌(Rhodococcus sp.HT 29-7)或戈登式菌(Gordona terrae MA-1)的氧化作用得到MHA(图4)。该工艺避免使用剧毒原料HCN，但是工艺步骤复杂，微生物氧化速度慢，产率低，不适宜工业化生产。

图4 丁二烯氧化法制备MHA工艺路线Fig.4 Synthesis route of MHA by butadiene oxidation［11］

1.5 酮醇氧化法

酮醇氧化法是以甲醛、3-甲硫基丙醛和3-乙基苯并噻唑溴化铵为原料，在110℃的正丁醇、三乙胺和氢氧化钾溶液中回流2 h，经铜化合物氧化及H2SO4酸化得到MHA(图5)。该工艺路线产率低，不适宜工业化生产。

图5 酮醇氧化法制备MHA工艺路线Fig.5 Synthesis route of MHA by ketone alcohol oxidation［12］

2 MHA在动物营养中的应用

MHA作为Met的有效替代品，可以以MHA及其金属螯合物2种方式添加。MHA呈液态，便于生产及运输，但是使用时需用专门的喷雾式操作系统，因而常被制成MHA盐的形式，主要有钙(Ca)、铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)、锰(Mn)、钴(Co)和铬(Cr)螯合物等。MHA盐不但具有抵抗营养物质之间的干扰和缓解矿物质之间的拮抗作用，而且具有良好的生物化学稳定性，易被消化吸收，生物学利用度高，既为动物提供Met的营养，又能满足动物微量元素的需求［13-14］，在动物营养中得到广泛的应用。

2.1 家禽

MHA可以有效减缓热应激反应。MHA不含氨基，氮转化成尿酸过程中产生的余热会减少，而家禽具有生长速度快、生长周期短、不具汗腺等生理特点，高温高湿的环境会在家禽中引起氧化应激，影响采食量，从而降低其生长性能［15-16］。MHA是一种可以促进胃肠道胰高血糖素原基因表达和胰高血糖素样肽-2分泌的短链脂肪酸，而胰高血糖素样肽-2是促进胃肠道运动、吸收、生长和增强肠道适应能力的关键肽生长因子，可提高营养物质的吸收率和增强肠黏膜的屏障功能，从而缓解热应激对肠道的结构与功能的损害，保证饲粮中的氨基酸和葡萄糖等营养物质的有效吸收［17-18］。Willemsen 等［19］在热应激及非热应激条件下饲养肉鸡，发现热应激可以显著提高血浆甲状腺激素、肝总谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽的含量，降低血浆中皮质酮的含量，饲喂MHA的肉鸡因MHA降低了肝总谷胱甘肽的含量，而有效缓解了高温对器官生长抑制的影响，其中心脏受到的抑制作用最小。Yodseranee等［20］在热应激条件下，向饲粮中添加MHA，不仅能显著提高肉鸡体重、平均日增重、饲料利用率及血浆中胱氨酸的含量，而且还可以提高血浆中牛磺酸和尿酸的含量。

MHA可以提高家禽的生产性能及饲料利用率。聂伟等［21］在玉米-豆粕型基础饲粮中添加不同比例的MHA，可显著改善鸡蛋产蛋率和平均蛋重。方正锋［22］报道，MHA比Met能更有效地进入到肠外组织，从而降低饲粮Met在肠道的分解代谢，增加氨基酸在肠外靶组织如肌肉的沉积，进而提高生长性能。周长海等［23］在东北冬季蛋鸡舍15℃的条件下，向饲粮中添加MHA，蛋鸡体重和产蛋率显著增加，蛋壳强度极显著提高，采食量和料蛋比显著降低。贾友刚等［24］在低温(5℃)条件下，向饲粮中添加MHA可以缓解低温对蛋鸡造成的不利影响，蛋鸡体重降低缓慢，产蛋率、平均蛋重和日蛋重显著提高，采食量和料蛋比显著降低。Bunchasak等［25］研究表明，蛋鸡食用MHA可以提高采食量、母鸡体重、平均日产蛋量、鸡蛋质量、鸡蛋中蛋白质及脂肪的含量。Swennen等［26］报道，向低蛋白质饲粮中添加MHA，有利于减缓低蛋白质造成的体重减轻，并且通过降低肝脏中谷胱甘肽的含量或增加尿酸的含量，表现出更好的抗氧化能力。唐雪等［27］以雄性罗斯肉鸡为研究对象，在饲粮中添加不同含量的MHA均可显著提高肉鸡平均日增重、腿肌重及腿肌率，显著提高肌肉RNA、蛋白质含量以及RNA/蛋白质、肌肉葡萄糖含量及ATP水平，显著降低肌肉糖原含量以及肌肉失水率、硬度、咀嚼度。Del-Vesco等［28］首次研究表明，饲粮中添加MHA可影响肉鸡胸肌和肝脏线粒体基因的表达，减少肌肉中禽解偶联蛋白mRNA的表达，提高肉鸡的生长性能。

MHA可以提高机体的免疫反应。Martin-Venegas等［29］报道，在肠道中 MHA比 Met能更有效地生成半胱氨酸和牛磺酸，半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体在肠道上皮细胞的抗氧化功能中发挥关键作用，牛磺酸具有解毒、抗氧化等多种生理功能。Xie等［30］在鸭饲粮中过量添加2种等摩尔Met源，其中MHA组血浆中同型半胱氨酸含量显著低于Met组。张立彬等［31］在饲粮中添加MHA，随MHA添加水平的提高，料重比呈线性降低，血清球蛋白含量呈线性提高，外周血淋巴细胞吞噬活性呈二次曲线变化，肉仔鸡体液免疫和非特异性免疫活性提高。Fang等［32］试验表明，MHA组门静脉中L-Met含量较Met组高，动脉和静脉血浆中瓜氨酸的含量高于Met组，动脉中牛磺酸的含量也显著高于 Met组。Sun等［13］研究表明，在蛋鸡饲粮中分别使用MHA螯合Cu、Mn、Zn等替代其硫酸盐形式，不仅能够更快地提高血浆铜蓝蛋白含量、锰超氧化物歧化酶和肝脏碳酸酐酶活性，而且提高了肝脏中铜和蛋黄中Zn含量，其中，MHA-Mn和MHA-Zn显著提高蛋壳的厚度。于玮等［33］在罗斯肉鸡饲粮中分别添加 Met、MHA 及MHA-Ca，其中MHA及MHA-Ca能更好地提高肠道的抗氧化能力及肉鸡血浆、肝脏、盲肠中过氧化氢酶活性、总抗氧能力、丙二醛含量等，全血中自由基含量显著降低，这有利于维持肠道氧化还原稳态，促进肠道健康发育。

2.2 猪

MHA是一种酸性较强的有机酸，在饲粮中可以充当酸化剂，中和饲粮中的高碱成分，降低胃肠道的pH，提高消化酶的活性。MHA还可以作为一种安全有效的抗生素，对肠源性疾病的主要病原菌如鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、产气荚膜梭菌和空肠弯曲菌具有很好的抑制作用，从而促进有益菌群的繁殖，减少腹泻［34］。马鑫等［35］采用平板法和试管法测定了MHA体外抑菌效果，结果表明，MHA对6株供试菌鸡白痢沙门氏菌C79-2、鸡白痢沙门氏菌C79-12-77、鸡源沙门氏菌Sl、猪源大肠杆菌E1、鸡源大肠杆菌E2、金葡菌SA的最低抑制浓度为0.1% ～0.2%，抑菌效果与乳酸、柠檬酸、二甲酸钾相当，高于甲酸，0.1% ～0.2%的MHA对常见病原菌抑菌效果相当于1.95～7.81 mg/kg氯霉素，或者 0.391 ～0.781 mg/kg 诺氟沙星。王之盛等［36］报道，MHA对大肠杆菌、鸡白痢沙门氏菌、坏死性肠炎梭菌的最低抑菌浓度为1 000～1 400 mg/kg，最低杀菌浓度为1 200～1 400 mg/kg，降低饲料系酸力，极显著降低仔猪腹泻率，其中试验1～6周，喂养MHA组显著提高仔猪生长性能。

MHA在满足猪Met营养的同时，还可以提高猪的生长性能。鞠继光［37］在生长肥育猪饲粮中添加100 mg/kg的MHA-Fe和70 mg/kg的MHAZn，平均日增重增加了 8.3%，料重比降低了13.7%，且试验猪皮肤红润、皮毛较光亮。张锦秀等［38］在低蛋白质饲粮中添加 MHA，发现添加MHA组猪的采食量显著增加，腹泻率降低30%以上，随着MHA添加量的提高，平均日增重、采食量与结肠丙酸、丁酸含量都有增加的趋势。Ettle等［39］报道，在基础饲粮中添加MHA有助于提高断奶仔猪平均日增重、最终体重和饲料转化率。Opapeju等［40］在猪的饲粮中添加 MHA-Ca，有利于减少粪和尿中氮的含量，提高平均日增重和平均日采食量，降低料重比。

MHA可有效改善肠道健康。Fang等［41］报道，仔猪饲粮中添加MHA，不仅可提高静脉中氨基酸的平衡，增加亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、精氨酸和丙氨酸的含量，且胃和近端小肠中胰高血糖素和内皮氧化氮合酶及胃中胰高血糖素样多肽-2受体mRNA表达水平显著提高。Kaewtapee等［42］在仔猪饮用水中添加 0.1%MHA，可以显著降低饮用水的pH，并提高水的摄入量，改善肠道功能。李豪等［43］报道，在泌乳母猪饲粮中添加MHA，显著提高21日龄断奶仔猪十二指肠、空肠、回肠绒毛高度和回肠绒毛高度与隐窝深度比值。

2.3 反刍动物

反刍动物摄入的蛋白质会在瘤胃微生物的作用下发生分解，只有部分的蛋白质能够进入小肠被吸收。Met一般在瘤胃微生物作用下会脱氨基而失效，直接添加Met虽然可以影响瘤胃微生物的活动，间接影响动物的消化和吸收，但不能明显增加其进入小肠的量。MHA或其盐是一种有效的保护性Met源，它们只提供碳架，本身并不发生脱氨基作用，可在一定程度上避免瘤胃微生物的降解，同时瘤胃中有充足的氨源，MHA能够转变成Met到达小肠被机体吸收利用。Koenig等［44］研究表明，瘤胃摄取的MHA，无论以何种形式或多大的剂量，有39.5%的MHA可以避免瘤胃的降解并被吸收代谢生成Met而被利用。Uchida等［45］研究了MHA和Met对高产奶年早期泌乳和生长性能的影响，有40%的MHA可以避免瘤胃的降解，22%的Met可以避免瘤胃的降解。

MHA对瘤胃发酵和微生物活性有一定的影响，但报道结果不一致。Hegedus等［46］通过瘤胃细菌在不同Met源中的体外培养，发现MHA对细菌生长没有显著影响。Noftsger等［47］比较了MHA和Met对奶牛生长性能和瘤胃代谢的影响，试验结果表明MHA和Met对瘤胃液流通速率、原虫数量和细菌氮比例作用不显著。Iriki等［48］研究表明，MHA能增加瘤胃液中原虫数量及醋酸/乙酸。Vazquez-Anon等［49］采用连续培养发酵罐考察了 MHA对瘤胃发酵的影响，有 21.6% ～43.2%的MHA可逃避瘤胃的降解，且MHA能促进微生物蛋白质的合成。刘宏波［50］报道，羟基蛋氨酸异丙酯不仅可以促进瘤胃发酵，还能够提高奶牛能量和蛋白质代谢，对泌乳前期奶牛产奶性能和乳品质也有一定的提高。周帅等［51］报道，羟基蛋氨酸异丙酯有利于改善瘤胃体外发酵，显著提高发酵液中乙酸、丁酸、异戊酸、乳酸和总发性脂肪酸的含量。

此外，MHA还可以调节反刍动物的营养代谢、体内酸碱平衡及内分泌功能等，有利于提高动物的生长性能［52］。Fahey 等［53］向荷斯坦黑白奶牛饲粮中添加MHA-Ca，有利于提高总牛奶产量、总脂肪产量和总乳糖产量，饲养30 d后，血浆中胆固醇的含量显著提高，牛奶短链脂肪酸的含量降低，长链脂肪酸的含量增加，血浆中前列腺素F2α释放增加。夏中生等［54］在奶牛饲粮中添加MHA，血清胰岛素含量显著提高了22.33%，乳总干物质、乳蛋白含量及乳脂率和血清总蛋白含量均有提高的趋势。Xia等［55］研究表明，羟基蛋氨酸异丙酯有利于提高产后奶牛乳成分产量，且4%乳脂率校正奶产量、乳脂、乳蛋白、乳糖含量也有提高的趋势，牛奶中尿素氮和血浆中β-羟基丁酸盐的含量有降低的趋势。Wang等［56］研究发现，在添加硫酸铜的饲粮中加入MHA-Cu，有利于提高牛奶产量、4%乳脂率校正奶产量、中性洗涤纤维表观消化率，血浆Cu含量显著提高。Nemec等［57］报道，泌乳前期奶牛食用MHA螯合Cu、Mn、Zn较无机硫酸盐形式的 Cu、Mn、Zn能更好地提高免疫反应。周帅等［58］报道，羟基蛋氨酸异丙酯有利于提高奶牛繁殖性能，试验组配种次数有所降低，第1发情期受胎率比对照组提高了8%。Whelan等［59］和 Ĉermáková 等［60］报道，在奶牛饲粮中补充 MHA有利于降低干草采食量，提高牛奶产量、乳固体和酪蛋白产率，以及牛奶中β-酪蛋白和蛋白质的含量。

3 小结

目前MHA及其盐的各种生产方法中，主要使用了化工石油行业中的废料丙烯醛、甲硫醇、HCN、NaCN为原料。其中，氰醇水解法制备MHA，工艺虽然简单，但是产生大量的H2SO4和硫酸盐，处理这些副产物大大增加了生产成本;酯水解法有利于提高产品的纯度，但是反应过程较为复杂，设备投资高;金属氧化物催化法、丁二烯氧化法、酮醇氧化法因产率低，不具备工业化生产要求。此外，有学者报道利用腈转化酶法和发酵法制备MHA，这2种方法反应条件较为温和，副生产物少，符合绿色化学和原子经济的要求，但目前研究水平较低，不适宜大规模生产。

MHA作为Met的一种有效替代品，不仅具有Met的营养功能，而且因其特殊的结构及较强的酸性，在动物营养中能够发挥Met不具备的酸化剂、抗生素等功能。随着我国畜牧及饲料添加剂行业的发展，MHA的生理功能将得到进一步的研究及应用，其需求量也将不断扩大，MHA的生产远远不能满足市场需求。因此，研究出高产率、低成本、操作简单、环保的MHA合成工艺将为其在我国畜牧及饲料添加剂行业的应用奠定重要的基础。

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