刘 磊 刘 彬 朱莉莉 (哈尔滨医科大学附属第四医院呼吸内科，黑龙江 哈尔滨 5000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种致残率和病死率很高的疾病，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵是新型的长效抗胆碱药，郑劲平等〔1〕研究显示，其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵。还有研究显示，噻托溴铵能显著改善COPD患者的肺功能和临床症状，提高运动耐力，减少急性加重期住院次数和天数〔2〕。COPD不仅影响肺，而且存在显著的全身炎症反应〔3〕。长期慢性炎症刺激可导致患者免疫功能改变〔4〕，淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫功能的重要指标，在COPD发病中有着重要作用。肺泡巨噬细胞合成转化生长因子β1(TGF-β1)是气道重塑的主要调控因子，直接影响气道壁胶原沉积，促进纤维化的形成〔5〕。本研究采用随机对照研究评价噻托溴铵干粉剂对中、重度稳定期COPD患者肺功能和气道重塑的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2006年3月至2009年3月，我院门诊140例中、重度稳定期COPD患者，年龄40～80岁，均符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊治指南的诊断标准〔6〕。排除标准：除外哮喘、支气管扩张、糖尿病、甲状腺功能亢进等疾病;合并高血压、严重左、右心功能衰竭者不纳入研究范围。

1.2 方法 按随机对照试验设计，入选患者根据SAS统计软件分层随机均分为噻托溴铵组和对照组。在经过1 w的患者均吸入安慰剂胶囊洗脱期后，进入治疗期，噻托溴铵组使用噻托溴铵干粉剂(勃林格殷翰药业有限公司，规格18 μg/粒，每天1粒)，对照组给予氨茶碱口服(天津力生药厂，每日2次，200 mg/粒)。

1.3 肺功能测定 在用药前、用药12 w后用肺功仪(美国麦加菲生产)分别测定患者的深吸气量(IC)、第1秒用力肺活量(FEV1)、用力肺活量(FVC)。

1.4 转化生长因子β1(TGF-β1)测定 收集诱导的痰液，离心取上清液中的肺泡巨噬细胞，加不含血清的1640细胞培养液，以106/ml浓度接种于24孔板，每孔0.6 ml，噻托溴铵组、对照组及纯细胞培养液各8孔。24孔板箱置37℃ 50%CO2恒温细胞培养箱内培养12 h后去除上清，每孔加含体积分数10%胎牛血清和10 μg/ml LPS的1640细胞培养液0.6 ml，继续培养24 h。细胞培养上清用ELISA试剂盒(美国R＆D公司)作TGF-β1的测定。具体操作按照试剂盒说明书操作步骤进行。细胞质中出现棕黄色或褐色颗粒者判为阳性。

1.5 统计学分析 统计学分析用SPSS11.0软件进行处理，计量资料以s表示，采用t检验。率的比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman等级相关分析。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者基本情况相似(P＞0.05)，具有可比性，见表1。研究过程无脱落。噻托溴铵组80例，对照组60例。

2.2 肺功能结果 由表1可知用药前两组肺功能无显著差异(P＞0.05)。用药后噻托溴铵组的肺功能与对照组比较显著改善(P＜0.05)，见表2。噻托溴铵组的肺功能与用药前比较显著改善(P ＜0.05)，尤其是 FEV1、FVC。

2.3 TGF-β1阳性率及其与 FEV1的相关性 噻托溴铵组TGF-β1阳性率明显低于对照组(P＜0.05)，见表3。FEV1与TGF-β1阳性率负相关性(r= －0.224，P ＜0.05)。

表1 两组患者一般资料的比较(s)

表1 两组患者一般资料的比较(s)

组别 n 男/女 年龄(岁)身高(cm)体重(kg)病程(年)IC(ml)FEV1(ml)FVC(ml)噻托溴铵组 80 52/28 59.9±5.2 170.2±8.8 74.8±5.5 13.5±2.2 1 786±204 942±108 1 896±156对照组 60 35/15 60.1±6.1 169.9±5.8 73.9±6.4 12.4±3.4 1 784±286 934±125 1 888±200 P值0.39 0.45 0.78 0.64 0.38 0.49 0.91 0.77

表2 两组患者用药后肺功能的比较(s)

表2 两组患者用药后肺功能的比较(s)

组别 n IC(ml)△IC(ml)FEV1(ml)△FEV1(ml)FVC(ml)△FVC(ml)噻托溴铵组 80 1 898±214 102±22 1 198±168 256±45 2 050±216 154±25对照组 60 1 794±236 10±2 942±125 8±1 1 903±200 15±7 P值0.210 0.005 0.340 0.001 0.280 0.009

表3 两组患者TGF-β1阳性率的比较(n)

3 讨论

COPD是一种以气流受限为特征的疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，现有的治疗无法改变COPD潜在的病理状况，但能减慢病情进展，减轻症状，降低死亡率。谭焰等〔7〕研究显示，噻托溴铵能显著改善轻、中度COPD稳定期患者的肺功能。肺功能测定是诊断和评估COPD患者病情严重程度的主要手段。本研究中治疗12 w后，噻托溴铵组的肺功能与对照组相比显著增加，尤其是FEV1、FVC，可见噻托溴铵可以有效地开放气道，改善中度，重度稳定期COPD患者气流受限的程度，从而达到缓解症状、改善肺通气功能的目的。谷伟等〔8〕研究显示，噻托溴铵粉雾剂对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者深吸气量有明显的改善作用。本试验结果与其研究结果相似，长期吸入噻托溴铵能显著改善中、重度COPD患者的深吸气量。

目前已知TGF-β1是与瘢痕形成关系最密切、最具代表性的生长因子〔9〕，并且认为其为导致纤维化的关键细胞因子〔5〕。气道重塑是慢性阻塞性肺疾病气道病变的病理生理特征之一，表现为气道平滑肌的增厚、气道基底膜增厚及细胞外基质的沉积，炎性细胞浸润和腺体增生肥大，其结果是产生持续性的气道炎症和不可逆的气流阻塞，加速阻塞性肺气肿以及慢性肺原性心脏病的病理过程。上皮下纤维化形成及气道壁胶原的沉积增加是气道重塑的重要病理改变，肺泡巨噬细胞合成TGF-β1由肺泡巨噬细胞所分泌，对肺内支气管形态变化、细胞外基质产生、组织纤维化等具有重要作用。肺泡巨噬细胞可合成TGF-β1是气道重塑的主要调控因子，直接影响气道壁胶原沉积，促进纤维化的形成。气道壁TGF-β1，主要表达在气道黏膜上皮细胞，平滑肌细胞和炎性细胞(主要是嗜酸粒细胞)也有表达。本研究提示长期使用噻托溴铵可能会改善气道重塑作用，降低TGF-β1阳性表达率，且FEV1与 TGF-β1呈负相关。

1 郑劲平，康 健，蔡柏蔷，等.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2006;29(6)：363-7.

2 O'Donnell DE，Fluge T，Gerken F，et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation，dyspnea，and exercise tolerance in patients with COPD〔J〕.Eur Respir J，2004;23(6)：832-40.

3 Agusti A，Soriano JB.COPD as a system ic disease〔J〕.COPD，2008;5(2)：133-8.

4 Curtis JL，Freeman CM，Hogg JC.The immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease：insights from recent research〔J〕.Proc Am Thorac Soc，2007;4(7)：512-21.

5 Patsenker E，Popov Y，Stickel F，et al.Inhibition of integrin alphavbeta6 on cholangiocytes blocks transforming growth factor-beta activation and retards biliary fibrosis progression〔J〕.Gastroenterology，2008;135(2)：660-70.

6 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2002;25(8)：453-60.

7 谭 焰，孙丽华，乔 岩，等.噻托溴铵对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响〔J〕.中国医院药学杂志，2008;28(5)：378-80.

8 谷 伟，孙丽华.噻托溴铵粉雾剂对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者深吸气量的改善作用〔J〕.中国实用内科杂志，2007;27(3)：202-4.

9 唐仕芳，朱洪春，李华强，等.转化生长因子β1在新生大鼠高浓度氧致肺损伤中的作用研究〔J〕.重庆医学，2009;38(4)：438-40.