谢晓原 陈理明 李晓洁 刘泽洼

（汕头大学医学院第一附属医院肿瘤科，广东 汕头 515041）

盐酸羟考酮控释片治疗中度神经病理性癌痛的获益分析

谢晓原 陈理明 李晓洁 刘泽洼

（汕头大学医学院第一附属医院肿瘤科，广东 汕头 515041）

目的探讨对中度神经病理性癌痛应用盐酸羟考酮控释片的有效性和可行性。方法66例中度神经病理性癌痛的患者，随机分为两组，分别口服盐酸羟考酮控释片（A组）和盐酸曲马多缓释片（B组），比较治疗后两组间疼痛强度、生活质量、疼痛缓解率和不良反应的差异。结果 治疗后1d、2d的NRS评分A组低于B组（P＜0.05），同期的KPS评分A组高于B组（P＜0.05）。A组治疗后1d的疼痛缓解率为93.9%，B组为18.2%，差异极其明显（P＜0.01）。不良反应主要为便秘、头晕和恶心呕吐，后两者的发生率在两组的对比差异明显（A组低于B组，P＜0.05）。结论盐酸羟考酮控释片治疗中度神经病理性癌痛临床效果好，可行性强。

中度神经病理性癌痛；盐酸羟考酮控释片；止痛

疼痛是中晚期癌症患者的一个常见症状，癌痛的发生率达80%[1]。止痛在恶性肿瘤的姑息治疗中占有非常重要的地位。根据WHO的三阶梯止痛原则对癌痛进行规范化治疗，能使80%以上的患者有效止痛，但仍有20%左右的癌痛控制不满意，在这之中，神经病理性痛占据了主要地位，成为难治性癌痛[2]。究其原因，与神经病理性痛的一系列特点相关：疼痛感觉多样化、疼痛部位不固定、疼痛发作无规律、疼痛机制较复杂等。所以，临床上对神经病理性癌痛的治疗无统一标准，但是，早期干预并有效控制，以期达到最大程度的镇痛，却是不变的宗旨。本研究应用盐酸羟考酮控释片对中度神经病理性癌痛的患者进行治疗，并对临床观察的结果进行分析和探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象为2012年3月至2013年2月在汕头大学医学院第一附属医院肿瘤科接受神经病理性癌痛治疗的66例住院患者。其中男性38例、女性28例，年龄28～78岁，平均年龄56.79岁。原发肿瘤包括鼻咽癌4例、肺癌12例、食管癌6例、胃癌5例、结直肠癌9例、肝癌4例、胰腺癌4例、乳腺癌6例、宫颈癌6例、卵巢癌3例、膀胱癌3例、淋巴瘤2例、甲状腺癌1例、脑胶质瘤1例。疼痛部位包括颌面神经痛2例、上肢神经痛6例、肋间神经痛16例、腹腔神经痛10例、下肢神经痛32例。入组患者均符合以下筛选条件：经病理学和影像学明确诊断为晚期恶性肿瘤；临床评价为中度神经病理性癌痛，即WHO癌症三阶梯止痛数字分级法（Numerical rating scale，NRS评分）为4-6分；既往未使用阿片类止痛药；心肺和肝肾功能无严重异常；预计生存时间大于2周；依从性良好。

1.2 分组方法

66例患者随机分为A、B两组：A组为试验组（n=33）、B组为对照组（n=33），两组患者的性别构成、平均年龄均无显著性差异。A组应用盐酸羟考酮控释片治疗，B组应用盐酸曲马多缓释片治疗。

1.3 治疗方法

以WHO癌症三阶梯止痛原则为指导，准确评估治疗前NRS评分落在研究区间后，随机分组纳入相应治疗。服药要求整片吞服，不可掰开或嚼碎。A组患者口服盐酸羟考酮控释片（商品名奥施康定规格为5mg或10mg），初始剂量为5mg q12h；B组患者口服盐酸曲马多缓释片（商品名舒敏 规格为100mg），初始剂量为100mg q12h。之后每隔24h两组均进行疼痛评估，根据NRS评分考虑维持或调整用药：如NRS评分为3分以下则继续原剂量维持，如NRS评分为4-6分则调整剂量（A组调整为奥施康定10mg q12h，B组调整为舒敏200mg q12h）；如经调整剂量后NRS后续再评分为3分以下则继续调整后剂量维持，如NRS后续再评分仍为4～6分或达7分以上，则视为疼痛缓解度不满意或无缓解，将终止本研究的治疗并不再追踪观察。首次给药和后续评估的时间统一设定为每天上午9点，所有患者连续观察均不超过14d，直到研究结束或中途终止。

1.4 疗效评估

①NRS评分：采用NRS评分来评估疼痛强度，具体为：0分，无痛；1～3分，轻度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛[3]。记录止痛治疗前后设定时间点的NRS变化并进行比较。②KPS评分：采用生活质量评分法（Karnofsky，KPS评分）来评价生活质量。其中包括食欲、睡眠、精神状态、日常生活和人际交往等数方面，分数范围0～100分，分数越高表示生活质量越好[4]。评估止痛治疗前后设定时间点的KPS并进行比较。③疼痛缓解率[5]：依据WHO疼痛缓解效果评定标准，首先确定疼痛缓解度（PAR），分四个等级，即：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻度缓解（MR）、无效（NR）。各等级用止痛治疗后的NRS评分来界定：0分为CR，1～3分为PR，4～6分为MR，7分以上为NR。进而，疼痛缓解率=（CR例数+PR例数）/组内总病例数。计算止痛治疗后设定时间点的疼痛缓解率并进行比较。④不良反应：观察、记录并对比两组间治疗过程的不良反应，包括便秘、头晕、恶心呕吐、排尿困难、嗜睡、呼吸抑制等。

1.5 统计分析

相关数据用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验，差异显著性分析以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后NRS评分的变化

所有患者有95%以上的NRS评分在3d内降到了3分以下，评价为止痛达标。A组在治疗后1天有31例达标，NRS比治疗前明显降低（P＜0.05），之后维持较为稳定，中途无需调整剂量。B组在治疗后1d有27例患者需调整剂量，NRS有所下降，但与治疗前比较差异无显著性（P＞0.05），治疗后2d有30例达标，3例因不达标而终止用药，NRS比治疗前明显降低（P＜0.05），之后数天亦能维持稳定，但在治疗1周后，有3例因评分上升而终止治疗。

从同一天的NRS对比来看，治疗前两组的初始NRS无显著性差异（P＞0.05），治疗后A组的NRS均低于B组，尤以治疗后1d、2d的NRS同期对比差异显著（P＜0.05），具体见表1。

2.2 治疗前后KPS评分的变化

治疗前，两组患者的KPS评分都在60分左右，用药2天后，KPS均明显上升至80分以上，组内治疗前后对比差异有显著性（P＜0.05）。其中A组评分在治疗后1天即上升至80分，治疗后2天达90分上下，同期对比B组差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.3 疼痛缓解率

A组患者治疗后1天的疼痛缓解率为93.9%，治疗后2天达100%。B组患者治疗后1d的疼痛缓解率为18.2%，治疗后2d达90.9%。在治疗后1d，两组疼痛缓解率差异极其明显（P＜0.01）。

2.4 不良反应

用药期间，两组的共同不良反应主要表现为便秘、头晕和恶心呕吐。其中，便秘在两组的对比无明显差异（P＞0.05），A组为33.8%（11/33），B组为30.3%（10/33）。但是，A组头晕发生率为6.1%（2/33），B组头晕发生率为21.2%（7/33），差异有显著性（P＜0.05）；恶心呕吐方面，A组为24.2%（8/33），B组为42.4%（14/33），差异亦有统计学意义（P＜0.05）。另外，其他的不良反应如排尿困难、嗜睡发生率两组均低，具体为：排尿困难A组0例、B组1例，嗜睡两组各1例。两组均无呼吸抑制等严重不良反应发生。见表1、表2。

3 讨 论

癌肿压迫、侵犯神经组织，或者是抗肿瘤治疗（手术和放化疗），都有可能造成直接或间接的神经损伤，进而激发神经毒性反应，导致神经病理性痛。这里面包括两层机制：第一层是当神经组织受损时，伤害性刺激的反复作用形成疼痛信号的慢性传导；第二层是当伤害性刺激消失或作用后，因各种原因造成的神经传导通路功能紊乱，导致陈旧的疼痛信号继续进行异常的慢性传导[6]。因此，从效应器一端选择药物进行干预，可以避开感受器一端或神经传导过程的复杂机制相关因素，从而达到满意止痛。基于本研究的结果，盐酸羟考酮控释片就是一个不错的选择。

羟考酮为半合成的阿片类止痛药，口服生物利用度可高达90%，为阿片类药物中最高者，其镇痛强度约为吗啡的2倍[7-8]。它主要作用于大脑和脊髓等中枢神经系统的阿片类受体，属强效激动剂，激动的受体类型有μ受体和κ受体。在动物模型的研究中显示，在慢性炎症过程中，κ受体较μ受体更容易上调[9]。癌痛亦归属慢性炎症过程，所以，羟考酮双受体激动，能产生强大的镇痛作用。盐酸羟考酮控释片具有双相释放和吸收的药剂模式，即38%为即释，可在1h内先发挥快速止痛作用，剩下62%为控释，可保持后续稳定的血药浓度，使止痛效应较为持久。

表1 两组治疗前后NRS评分对比（χ—±s）

表2 两组治疗前后KPS评分对比（χ—±s）

不少研究支持阿片类药物在神经病理性痛中的确切疗效，其中，曲马多、吗啡、羟考酮等药物均显示出良好的止痛作用[10]。相对而言，羟考酮在疼痛缓解率、副反应耐受和临床依从性等各方面，均获得了较大的肯定。

在本研究中，羟考酮组的止痛效率明显高于曲马多组，前者在治疗后1d的NRS评分就已显著下降，后者直至治疗后2d方显效，同期两组KPS评分的对比亦提示较大的效率差异。从疼痛缓解率的比对来看，差异最为直观和显著，治疗后1d，羟考酮组的93.9%远远超出了曲马多组的18.2%。在整个研究期间，羟考酮组从止痛达标后即保持稳定，中途无需调整用药，而曲马多组在治疗后1d即有超过80%的病例需要调整剂量，1周后尚有部分病例因评分上升而结束研究。而在不良反应方面，羟考酮组比曲马多组表现出较优的耐受性。

本研究入组的癌痛患者NRS初始评分均数为5，属中度神经病理性痛。根据原WHO的癌症三阶梯止痛原则，中度癌痛适用弱阿片类受体激动剂，代表药为曲马多[11]，其对神经病理性痛的治疗效果还是比较肯定的[12]。而羟考酮属强阿片类受体激动剂，原属第三阶梯即重度癌痛的适用药。但在三阶梯的原则确立之后，后期又补充提出了弱化二、三阶梯界限的观点，即可考虑把强阿片类止痛药的应用范围扩展到第二阶梯，在中度疼痛时便开始应用。针对羟考酮而言，Levy MH[13]认为，它是一种跨越二、三阶梯的理想止痛药，期间不需进行药物转换。本研究的观点是，在中度神经病理性癌痛阶段应用低剂量羟考酮，能及时有效的控制疼痛，维持剂量较小，稳定时间较长，另外，在与曲马多的对照中，羟考酮表现出早期疼痛缓解率高、耐受性良好等优势。因此，对中度神经病理性癌痛的治疗，让羟考酮提前进驻二阶梯、取代曲马多，具有较强的可行性。

Koizumi等[14]研究指出，对未使用过阿片类止痛药的癌痛患者应用羟考酮控释片，从5mg q12h的小剂量开始，66.7%的患者无须调整剂量就可以获得满意的止痛效果，达到稳定血药浓度的平均时间是1.2d。另外，我国一项多中心、开放的临床试验证实，盐酸羟考酮控释片对各种性质的癌痛均有较好疗效，尤其是对神经病理性癌痛缓解率高，有效率高达93.6%[15]。上述两项结果有力的支持了本研究的观点，相关的数据亦与本研究基本吻合。

综上所述，面对中度神经病理性癌痛的患者，应用盐酸羟考酮控释片，能在较低的剂量水平获得较高的疼痛缓解率，不良反应小，耐受性良好，能实现从二阶梯跨越到三阶梯持续用药，无需中途换药，在一定程度上淡化了重度神经病理性癌痛的疼痛效应，达到实在的获益，值得在临床上推广应用。

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Analysis of the Benefit From the Treatment of Mezzo Neuropathic Cancer Pain with Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets

XIE Xiao-yuan, CHEN Li-ming, LI Xiao-jie, LIU Ze-wa

(Department of Onoclogy, First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou 515041, China)

ObjectiveTo approach the efficacy and feasibility of the treatment of mezzo neuropathic cancer pain with Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets.MethodsPatients with mezzo neuropathic cancer pain (n=66) were randomly divided into two groups.Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets were took orally in group A, and tramadol hydrochloride sustained-release tablets were took orally in group B.The difference of pain intensity, life quality, remission rate of pain and the adverse reaction were contrast between the two groups before and after the treatments.ResultsThe numerical rating scale (NRS) score of group A was lower than group B on the 1st, 2nd day after the treatments (P＜0.05). On the contrary, the Karnofsky (KPS) score of group A was higher than group B at the same time(P＜0.05). The remission rate of pain was 93.9% in group A on the 1st day after the treatments, which was 18.2% in group B. The difference was obvious extremely(P＜0.01).The main adverse reactions included constipation,dizziness, nausea and vomiting. The incidence rates of the latter two were different obviously from each other between the two groups(the rate of group A was lower than group B,P＜0.05).ConclusionOxycodone hydrochloride controlled-release tablets is pretty effective and feasible clinically in the treatment of mezzo neuropathic cancer pain.

Mezzo neuropathic cancer pain; Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets; Analgesia

R739.4

B

1671-8194（2013）18-0033-03