吴系美，王　迁，吴　迪，蒋　颖，黄晓明

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

贝赫切特综合征(Behcet’s syndrome，BS)，又称白塞病(Behcet’s disease，BD)是一种原因未明的慢性系统性血管炎，反复发作口腔溃疡、外生殖器溃疡和眼炎的“三联征”是其突出的临床特点，但亦可累及胃肠道、心、肺和神经系统等多个重要脏器。5%～30%的BD患者有神经系统受累[1]，称为“神经白塞”。“神经白塞”可分为脑干型、半球型、脊髓型、脑膜脑炎型、周围神经型等[1]。BD周围神经系统病变(Behcet’s disease-related peripheral neuropathy， BD-PN)在临床上极为少见，容易误诊和漏诊，从而延误治疗，严重影响患者的感觉和运动功能。本研究回顾性分析北京协和医院收治的5例BD-PN的临床资料，并复习相关文献，报告如下。

对象和方法

以“白塞病”、“贝赫切特病”及“周围神经病变”为关键词，检索北京协和医院2007年6月至2012年9月入院的441例BD病例中的BD-PN患者。BD-PN诊断符合1990年国际BD研究组制定的分类标准[2]，同时存在符合周围神经病变的临床症状，并经神经电生理检查证实。排除糖尿病及药物等常见致周围神经病变的原因。回顾性分析BD-PN患者的临床表现、辅助检查及治疗等资料。

结　　果

一般情况

441例BD病例中共有5例(1.2%)患者为BD-PN。其中男2例，女3例；发病年龄平均为37.8岁(21～59岁)；周围神经系统病变发病年龄平均为42.8岁(43～71岁)，周围神经系统病变发病平均晚于BD症状13年(6～22年)(表1)。

临床表现

5例患者均有口腔溃疡；4例有外生殖器溃疡；2例存在眼部病变，其中1例为虹膜睫状体炎，1例为结膜炎；5例均有皮肤病变且针刺反应均为阳性。5例患者均有周围神经系统受累，主要表现为四肢麻木，部分有手套袜套样感觉减退、疼痛、肌力减退的表现。4例患者四肢均累及，另1例患者仅累及下肢。病变多为双侧同时累及，仅1例患者先累及右下肢，后再进展为左下肢，四肢受累以远端为主(表1)。

表1　5例贝赫切特综合征合并周围神经系统病变患者的临床资料Table 1　Main clinical features of Behcet’ disease related peripheral neuropathy in 5 patients

DVT：深静脉血栓；E：眼病变；G：外生殖器溃疡；O：口腔溃疡；S：皮肤病变；IVIg：静脉注射免疫球蛋白

辅助检查

实验室检查：5例患者抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取核抗原抗体、抗中心粒细胞胞浆抗体、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1均为阴性，补体水平均基本正常。免疫球蛋白水平除1例患者增高外，其余患者均正常。4例患者行人类白细胞抗原B5检查，1例阳性，3例阴性。

神经电生理检查(常规查正中神经、尺神经、腓神经及胫神经)：5例患者神经电生理检查均异常，表现为周围神经源性损害。3例为下肢受累，1例上下肢均受累，1例只有上肢受累(表1)。

神经活检病理：5例患者中有2例行神经活检，均为轴索性神经病变，其中急性、亚急性各1例(表1)。

影像学检查：病例4行头颅磁共振检查，结果示右侧额顶叶皮层下少许点状异常信号，考虑为缺血性改变可能。病例5行头颅CT检查未见异常。

治疗

4例患者应用糖皮质激素治疗，病例3因年龄较大且病情不太重，由于考虑激素不良反应遂未使用。病例5因可疑中枢神经系统受累行甲泼尼龙1 g冲击治疗3 d，后序贯甲泼尼龙40 mg/d。其他3例应用泼尼松20～60 mg/d。5例均使用免疫抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、雷公藤多甙等)。病例5因病情严重，在使用免疫抑制剂同时，曾间断合用依那西普，并曾接受静脉注射免疫球蛋白3 d。

讨　　论

BD-PN是BD少见但严重的合并症，国内尚未见报道。国外报道的BD合并PN的患病率相差很大。Al-Araji等[3]总结了150例BD患者的临床资料，结果无1例周围神经受累。Kidd等[4]报道的50例“神经白塞”患者中，8例有颅神经受累，比例为4%。上述研究均为回顾性研究资料，Akbulut等[5]用神经电生理检查前瞻性调查63例无神经系统症状和体征的BD患者，其中存在PN者为14.28%。本研究经神经电生理检查证实的症状性BD-PN患者比例为1.2%，远低于国外报道。BD-PN的患病率在回顾性和前瞻性研究中相差很大，Atasoy等[6]认为原因如下：(1)很多PN的临床症状不明显，故不会常规行神经电生理检查；(2)部分PN患者同时合并中枢神经系统受累，四肢感觉和运动异常被认为继发于中枢神经系统病变。笔者认为可能还存在第3个原因，即BD周围神经系统受累少见，并未引起临床医生的足够重视，以至造成漏诊。文献报道“神经白塞”患者以男性多见，占77.5%[7]。而本研究男女比例为2∶3，女性稍多，但由于样本数太少，不具有广泛代表性。Kidd等[4]报道的50例“神经白塞”患者中颅神经受累者8例，而本研究5例患者均无颅神经受累的临床表现。5例患者中4例存在四肢受累，1例仅下肢受累，提示下肢受累更常见。另外，5例患者中感觉纤维受累者4例，运动纤维受累者3例，提示感觉纤维受累更常见，与国外报道相符[6]。

既往报道认为，BD-PN的特点为轴索性神经病变[8-9]。本研究有2例行神经活检，病理证实均为轴索性神经病，与文献报道相符。BD患者血清学抗体阴性，而病理结果提示周围神经系统受累并非血管炎继发神经缺血性病变所致。Erdem等[10]对BD-PN的发生机制进行了探索性研究，他们将10例“神经白塞”患者的血清注入小鼠坐骨神经，15 d后小鼠坐骨神经出现了脱髓鞘改变。由此推断，BD-PN可能为直接针对神经的免疫介导机制所致。然而，BD-PN的发生机制很可能并非单一因素所致，尚待进一步深入研究。

BD-PN患病率低，目前尚缺乏确切的治疗方案，多为经验性治疗。本研究中的治疗仍首选糖皮质激素，对于神经病变发展迅速、病情重症者可起始时采用甲泼尼龙冲击治疗。同时需联合免疫抑制剂，病变严重或进展迅速可考虑使用环磷酰胺，病情较轻或进展缓慢可选用硫唑嘌呤及霉酚酸酯等。因环孢素有神经毒性，主要表现在高血压所致后循环脑病[11]，故欧洲抗风湿联盟工作组建议“神经白塞”患者不要使用环孢素，若应用后出现神经病变，应马上停用[12-13]。然而，这主要针对BD中枢神经系统受累而言，对于仅有周围神经系统受累者，环孢素也可选择使用。沙利度胺和秋水仙碱有周围神经病变不良反应[14]，因此对BD周围神经系统受累患者要避免使用。Akman-Demir 等[15]不推荐“神经白塞”患者使用静脉注射免疫球蛋白，但对于难治性BD-PN，也可考虑使用。肿瘤坏死因子拮抗剂(英夫利西单抗、阿达木单抗及依那西普)对于治疗“神经白塞”多为小样本报道，提示该类药物可能有效，但对于BD-PN是否有效，尚待进一步研究。另有报道称，CD20单抗(利妥昔单抗)对BD-PN亦可能有效[16]。

“神经白塞”的不良预后因素包括发病年龄小、脑干受累、发作频率每年大于2次、糖皮质激素减量过程中疾病复发、疾病呈现迁延进展过程、急性发作时脑脊液蛋白或细胞数增加等[1，4，7]。BD-PN少见，既往针对其疗效和预后的报道更是甚少提及。神经电生理检查有助于发现亚临床BP-PN患者，从而避免其使用有周围神经病变不良反应的药物，并尽早使用营养神经类药物可能可改善预后。“神经白塞”的不良预后因素是否同样为BD-PN的不良预后因素，有待进一步观察。

总之，BD-PN虽较为少见，但如不及时诊治，往往预后不佳，严重影响患者生活质量。目前国内尚无相关报道，国外报道也多为回顾性研究，为了更好地认识疾病的自然过程及获得循证医学证据支持的有效治疗方法，应进行多中心前瞻性研究。

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