刘　晶，史　群，徐　东，郝冬林，赵　岩

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

雷诺现象(Raynaud’s phenomenon，RP)是一种外周循环疾病，于受凉或情绪激动时出现且以发作性指(趾)缺血为特征，常为自身免疫病的首发症状。为探讨雷诺现象和自身免疫病的内在联系，现将135例就诊于北京协和医院免疫科门诊、以雷诺现象为首发临床表现患者的临床和免疫学检测、胸部高分辨率CT(High Resolution CT，HRCT)及超声心动图(ultrasonic cardiogram，UCG)检查资料进行分析。

对象和方法

病例选择

2012年10月至2013年3月北京协和医院风湿免疫科门诊以雷诺现象为首发表现的自身免疫病患者。排除标准：(1)受伤造成的血管收缩病变；(2)周围血管病变；(3)神经受压迫症状；(4)真性红细胞增多症；(5)药物及化学成分引起的血管收缩。

分类标准

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)分类标准采用1997年美国风湿病协会(American College Of Rheumatology，ACR)推荐的分类标准，系统性硬化症(systematic sclerosis，SSc)分类标准采用ACR 1988年修订的分类标准，原发性干燥综合(primary Sjgren’s syndrome，pSS)采用2002年国际分类标准，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)分类标准采用2009年ACR/欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出的分类标准，多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis， PM/DM)采用1975年Bohan/Peter建议的诊断标准，混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)的分类标准采用1991年的Kahn标准，系统性血管炎采用1990年ACR分类标准。未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue diseases，UCTD)是指具有某些结缔组织病(connective tissue disease，CTD)的临床表现，但又不符合任何一种特定疾病的诊断标准CTD[1]。

肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)根据肺部高分辨CT结果判断，表现为磨玻璃样变、蜂窝影、网格状影及实变影，由放射科及风湿科专科医生共同阅片确诊。肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)根据UCG结果判断，肺动脉收缩压(sPAP)≥40 mm Hg即为PAH[2]，且根据UCG所测sPAP值将PAH分为轻度(40 mm Hg≤sPAP<50 mm Hg)、中度(50 mm Hg≤sPAP<70 mm Hg)及重度(sPAP≥70 mm Hg)3级。

检查项目

所有患者均行血尿常规、肝肾功能、补体及免疫球蛋白检查，以及胸部HRCT及UCG检查。并根据病情行类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗cyclic citrullinated peptide抗体，抗CCP抗体)、抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)、抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗体、抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗体谱及抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)检查。

结　　果

一般情况

共纳入135例患者，其中男9例，女126例，发病年龄为16～60岁，平均为(34.7±12.1)岁；病程为1～480个月，平均为(47.7±72.2)个月。

系统受累情况

以皮肤黏膜(97例，71.9%)、关节(86例，63.7%)及肺部受累(72例，53.3%)多见(表1)。

血清自身抗体

多种抗体均可出现，以ANA(129例，95.6%)、抗SSA抗体(71例，52.6%)及抗核糖核蛋白抗体(67例，49.6%)多见(表2)。

疾病谱分布

以RP为首发表现的自身免疫病以SLE(62例，45.9%)、SSc(28例，20.7%)及UCTD(21例，15.6%)常见，也可见于系统性血管炎。3例(2.2%)系统性血管炎均累及中等血管，但不能归类到某一具体分类。4例(2.9%)重叠综合征分别为SSc/RA 2例，SLE/RA及SSc/SLE各1例(表3)。

表1　以雷诺现象起病的自身免疫性疾病患者系统受累情况Table 1　System involvement in patients of autoimmune diseases with renault phenomena onset

表2　以雷诺现象起病的自身免疫性疾病患者自身抗体情况Table 2　Autoantibodies in patients of autoimmune diseases with renault phenomena onset

*阳性例数/检测例数

表3　以雷诺现象起病的自身免疫性疾病患者疾病谱分布Table 3　Subset of disease of autoimmune diseases with renault phenomena onset

肺部受累情况

135例患者中，63例(46.7%)合并ILD，37例(27.1%)合并PAH；其中，轻度PAH 10例(27.0%)，中度PAH 12例(32.5%)，重度PAH 15例(40.5%)。ILD在MCTD(85.7%)、SSc(60.7%)、SLE(46.8%)中发病率较高，PAH在SLE(25.8%)及SSc(35.7%)中多见。19例(14.1%)患者同时合并ILD及PAH。81例ILD和(或)PAH患者中，50.6%的患者有相应临床表现，如干咳或活动后气短(表4)。

讨　　论

RP因最早由Raynaud医生报道而得名，系指受寒冷或精神紧张刺激后，手指(足趾)皮肤出现苍白，随后变紫、变红，伴局部发冷、感觉异常和疼痛等的短暂临床现象。本病好发于秋冬季节，任何年龄均可发病，20～40岁女性多见。

RP按病因分为原发性和继发性，原发性RP称为雷诺病，继发性RP由其他疾病引起且常伴发于自身免疫病，尤其是CTD。几乎所有CTD均可伴发RP，并其可出现在CTD其他临床表现之前多年。RP早期常被患者忽视，未能及时就诊，不少患者在RP出现数月、数年甚至数十年后才出现CTD的其他表现，如关节痛、皮疹、肌痛/肌无力、皮肤肿胀、紧硬、指端皮肤破溃等。RP进展为CTD的危险因素包括RP的严重程度、ANA阳性、甲周毛细血管襞异常及RP的发病年龄[3]。

表4　以雷诺现象起病的自身免疫性疾病患者肺间质病变及肺动脉高压筛查情况Table 4　Screening of Interstitial lung disease and pulmonary hypertension of 135 cases of autoimmune diseases with renault phenomena onset　[n(%)]

本研究发现，RP在多种自身免疫病中均可出现，以SLE及SSc最多见，UCTD也占有很高比例；RP发现于UCTD早期，部分患者可能进一步发展为SLE或SSc等。此外，我们还发现RP在系统性血管炎中也可出现。因此，对于RP起病的患者，即使ANA阴性也不能完全除外继发因素，应警惕系统性血管炎的可能。

RP患者血清中可存在多种自身抗体，以ANA、抗SSA抗体及抗RNP抗体最常见。因此伴随RP症状的患者就诊时，需根据其临床表现进行自身抗体筛查，即使缺乏其他临床表现，也应进行ANA、抗ENA抗体的筛查，以便早期发现，避免漏诊。

本研究发现，RP患者脏器受累以肺部最为常见，尤其是ILD，高达46.7%。文献报道约15%的CTD患者合并ILD[4]，其他各种CTD合并ILD的比率分别为SSc 60%～100%，PM/DM 5%～10%，RA 10%～50%，SLE 3%～13%，pSS 10%，MCTD30%～85%[5-7]。北京协和医院曾对1990至1997年842例CTD住院患者进行回顾性分析，结果显示CTD患者ILD的发病情况分别为SSc 49.4%，PM/DM 28.7%，RA 22.5%，pSS 15.5%，MCTD 14.5%，SLE 3.2%[8]。SSc患者中存在RP者可高达90%以上，且其他以RP起病的CTD患者的ILD发生率均明显高于上述比率，提示合并RP者易出现ILD。本研究中ILD在RA及PM中均有很高的发生率，但因纳入病例数少(1～2例)，不能代表此类疾病确切的ILD发生率。研究表明，多种自身抗体与CTD的肺部受累有关。赵书山等[9]发现，pSS合并ILD(pSS-ILD)的患者抗SSA抗体阳性率明显增高，提示抗SSA抗体可能与pSS-ILD的发生有关。抗体参与ILD的发病作用尚待进一步研究。

有研究显示，RP不仅出现在四肢末端，亦可发生于内脏，如心脏、肺等。当出现缺氧或寒冷等刺激时，冠状动脉及肺部小动脉痉挛收缩，肺血管阻力增加，导致肺组织缺氧损伤。长期的肺血管痉挛改变，最终可导致肺血管结构性改变。RP早期以血管痉挛为主，反复发作后可引起动脉壁炎性反应，进而出现血栓形成和管腔闭塞。连莉等[10]研究发现，合并PAH的CTD患者其RP发生率远高于其他临床症候群，且与肺动脉压力呈正相关，提示RP不仅与PAH的发生有关，也可能与其严重程度有关。本研究也发现，近1/3 RP起病的CTD患者出现PAH，而既往研究CTD患者的PAH发生率仅3.7%[11]。由此推想，RP可能是引起ILD及PAH的危险因素之一。此外，值得注意的是，49.4%的ILD和(或)PAH患者无干咳、活动后气短等相应的临床表现，由此提示，对于有高危因素的患者应早期进行相应筛查，以便早期诊断及治疗。胸部HRCT及UCG作为无创性检查且价格不高，可作为首选检查；而作为PAH诊断标准的右心导管因其有创且费用高，可作为UCG筛查后的确证手段。

综上，RP在多种CTD中均可作为首发表现，且以SLE及SSc常见，在部分ANA阴性的疾病如系统性血管炎中也可出现。RP患者易出现ILD及PAH等肺部受累，早期可能无相应临床表现。ILD及PAH是疾病预后不良的因素之一，因此，RP患者应尽早进行免疫指标筛查。一旦诊断为某种CTD，应警惕肺等重要脏器损伤，即使无相应临床症状，也应早期进行胸部HRCT及UCG检查，严密随访，以期做到早期诊断、早期治疗，改善患者预后。

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