北京市药品监督管理局（100053）吴彬

北京市药品审评中心（100061）陈旭 周立新 于震 张苏 马书章 李娜 田晓娟 佟利家

1 起草《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》工作背景

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂（《药品管理法实施条例》），具有临床效果好、市场没有供应或供应不足、个性化用药服务的特点，是保证医疗活动正常的一个重要环节。国家对医疗机构制剂管理采取国家政策指导、省局属地管理的原则，具体为国家食品药品监督管理局负责全国医疗机构制剂的监督管理工作，北京市药品监督管理局负责本辖区医疗机构制剂的审批和监督管理工作，其中市局药品注册处负责制剂的审批工作，市局药品安全监管处负责医疗机构制剂配制许可并组织监督管理，北京市药品审评中心负责制剂的技术审评、原始资料核查、现场核查和抽样工作，区县药监分局负责制剂批准后的日常监督检查工作。

医疗机构制剂在长期的医疗发展和实践中为弥补市场药品不足、保障临床治疗和维护患者健康发挥了不可替代的作用。但随着制药工业的发展以及上市药品品种的不断扩充与丰富，医疗机构制剂在配制、质量、管理、效益等方面都面临着诸多问题。如政策导向趋严、制剂数量总体上呈下降趋势、质量标准相对陈旧亟待完善提高、医院的投入不足等。

2006年以前北京市医疗机构制剂批准文号多达7000个，经过2006年换发批准文号，截止2012年12月，北京市医疗机构制剂配制单位共有162家，医疗机构制剂批准文号3440个，其中化学制剂1929个，中药制剂1504个，生物制品制剂（变态反应原）7个。其中，2007～2012年新批准制剂约20个。自《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》[1]在2007年1月1日执行以来，北京市医疗机构制剂注册申请申报数量较之前有所下降，每年申报数量平均在5个左右。分析原因发现，新的办法提高了对制剂注册申报的要求，并且缺乏与办法相配套的研究技术指导原则，尽管医疗机构申报积极性较高，但具体研究工作缺乏相应的技术参考和指导。其中很多获得批准文号的制剂，因种种原因长期不生产或已停止生产。

同时，在医疗机构制剂的研制方面，由于医疗机构制剂的相关研究技术指导原则缺乏, 加之医疗机构自身存在的不足，其研制存在许多不规范的地方。经多年医疗机构制剂的注册审评、再注册及质量标准提高整顿工作，笔者认为当前本市医疗机构制剂研发存在以下问题：制剂处方及配制工艺研究不足，设计试验缺乏科学性，亦缺少试验数据支撑，很多生产工艺处于不成熟状态；质量标准中制剂名称与剂型的称谓不规范，标准缺项，检查项目不严谨，含量测定项目缺失，控制指标不够明确，检验方法专属性不强、验证不足、重现性不好，难以有效保证制剂质量可控；医院制剂仅限于本医院使用，临床需求有限、配制量较少，从而使得药用原料市场供应不稳定，进而影响制剂的质量稳定；稳定性试验设计及方法存在不足；缺乏药效学研究、毒性研究、安全性评价。总之，目前医疗机构在新制剂研发及申报过程中，在工艺处方研究、质量控制研究等方面均存在不同程度的缺失。

为了指导药物研究单位科学规范地开展药品研究工作，国家食品药品监督管理局已陆续组织制定并公布了中药天然药物、化学药物及生物制品等各类药物研究技术指导原则，但针对医疗机构制剂的研究技术指导原则一直处于缺失状态。医疗机构制剂和上市药品有不同的特点，在很多方面存在差别，同时考虑到北京市医院数量众多且医疗水平在国内名列前茅，北京市制剂发展形成了首都特色：①医疗机构制剂应当是市场上没有供应的品种；②其临床应用针对的是医疗机构本单位临床需求；③医疗机构作为制剂的申请人，与制药企业或药物研究单位相比也有其自身特点。因此有必要针对医疗机构制剂的特点制定相应的研究技术指导原则，以规范医疗机构制剂的科学研究，提高医疗机构制剂的质量控制水平。

2 国内有关医疗机构制剂研究技术指导原则起草的情况

目前，医疗机构制剂注册依据《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》和地方版的医疗机构制剂注册管理办法实施细则，制剂的研究和技术审评参照药品注册相关技术指导原则，现场核查和原始资料核查参照《药品注册现场核查管理规定》执行。医疗机构制剂的质量标准则执行《中国医院制剂规范》（1995年）、地方制剂规范等，与《中国药典》（2010年版）相比，已难满足现行的制剂管理要求。

近年，各省市为进一步提高医疗机构制剂研发水平，促进医疗机构制剂的发展，规范医疗机构制剂技术审评行为，陆续制定了相应的医疗机构制剂研究技术指导原则（或征求意见稿）。据初步调研，其中四川省局于2009年公布了四川省医疗机构制剂研究技术要求（征求意见稿）、安徽省局于2009年正式公布了安徽省医疗机构制剂研究技术指导原则，广东省局于2013年公布了广东省医疗机构制剂技术指导原则（征求意见稿），上述各省局制定的技术指导原则文件组成基本一致，都包括中药制剂和化学制剂两部分，分别由申报资料的撰写要求、配制工艺研究、质量及稳定性研究、临床前药效学与安全性研究、临床研究等技术指导原则组成。湖南省局于2011年公布了湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则（征求意见稿），仅对中药制剂的配制工艺、质量研究、稳定性研究、药效学与临床前安全性研究及临床研究等方面制定了相应的研究技术指导原则。从已公布的相关技术指导原则的综合情况来看，各省局在现有法规框架下，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》及国家食品药品监督管理局相关法规要求，参考药品研制的技术要求，结合本省市医疗机构制剂生产、使用及质量标准现状，分别从医疗机构制剂的配制工艺研究、质量及稳定性研究、临床前药效学与安全性研究、临床研究等方面进行了规范技术要求。

同时，个别省、直辖市局（北京、广东、四川、天津等）开展了新版制剂规范修订工作，对现有医疗机构制剂标准进行了全面梳理，对各医疗机构制剂标准中涉及的质量指标、检验方法等技术要求进行重新审核，进一步确认制剂名称、质量指标、检验方法的可行性、科学性，确保质量标准科学、可靠。但各省进度不尽相同，且由于各医疗机构技术水平、仪器设备等原因，在标准的格式及内容上与中国药典和国家药品标准存在一定差距，控制指标参差不齐。

3 起草《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》意义

目前，北京市无针对医疗机构制剂的研究开发、审评和现场核查的技术要求和规定，具体操作中参照国家相关指导原则和规定。拟起草的技术指导原则将依据国家食品药品监督管理局颁布的《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》和北京市药监局颁布的《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》，参照国家新药研究的有关技术指导原则，并结合本市医疗机构制剂的特点制定。本指导原则包括中药、化药医疗机构制剂的系列研究技术指导原则，不包括生物制品（变态反应原）类产品，是本市医疗机构制剂研究的一般原则，为本市医疗机构制剂的研究、审评提供参考。

2013年是贯彻落实医改任务的关键之年，医疗机构制剂规程修订和医疗机构制剂质量标准整顿工作是北京市医改任务中的一项重点工作，也是北京市药品监督管理局所承担的唯一的一项医改任务，而制定医疗机构制剂的研究技术指导原则作为此次医疗机构制剂规程修订工作的一部分，也是具体落实医改任务的重要工作。本技术指导原则的制定对于发挥技术审评的导向作用，提高我市制剂研发水平和规范制剂技术审评行为将起到积极的促进作用；是促进我市医疗机构制剂规范发展，切实提升制剂质量水平，保障公众用药安全的一项重要举措。

4 开展起草工作的基本方式及《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》的主要内容

目前，北京市已启动了《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》的修订工作，指导原则的制定要与之相配套，同时为了使指导原则更有针对性，更切合北京市医疗机构制剂研究的特点，更具科学性，需要进行广泛深入的调研工作，深入了解和全面掌握全市医疗机构制剂注册研制现状，此外，还需要广泛开展文献调研工作，包括对其他省市制剂研究技术指导原则情况的调研，以借鉴其他省局的先进经验。为了更好地完成这项工作，我中心成立了《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》课题组，专门负责这项工作。主要的工作方式和程序为召开座谈会，进行实地访谈和调研，广泛征求和了解申请人及研究机构和相关专家的意见和建议，起草形成初稿，发布征求意见稿，召开座谈会议，汇总意见，形成定稿。在此期间，希望业界给予大力配合和支持。

起草内容主要包括两部分，第一部分为临床前研究指导原则，第二部分为临床研究指导原则，工作分为两个阶段完成。第一阶段拟起草临床前研究的指导原则，主要包括以下内容：①北京市医疗机构化学制剂制备工艺研究技术指导原则；②北京市医疗机构中药制剂制备工艺研究技术指导原则；③北京市医疗机构化学制剂质量研究技术指导原则；④北京市医疗机构中药制剂质量研究技术指导原则；⑤北京市医疗机构制剂稳定性研究技术指导原则；⑥北京市医疗机构制剂药效学和毒理学研究技术指导原则；⑦北京市医疗机构制剂注册研制现场核查要点。在完成上述工作后，根据实施情况和反馈意见，进行第二阶段的有关临床研究指导原则的起草工作。目前已完成了第一阶段的启动和初步调研开题工作。