刘春生

[摘要] 目的 评价使用免疫功能调节药物下的经肝动脉灌注化疗与栓塞治疗中晚期肝癌的疗效。 方法 1 200例中晚期肝癌均经肝动脉灌注抗癌药物和干扰素及用白介素碘油乳化液栓塞肿瘤血管，术后30 d左右进行第2次治疗，以后每4～6周复查AFP和肝区平片（或CT扫描），根据AFP和碘油的沉积分布情况决定再治疗时间。观察术后肿块大小、AFP变化及统计6个月、12个月及以上生存率。 结果 1个月后肿块均有不同程度的缩小，3～6个月肿块缩小达1/2者67.8%（813/1 200），AFP恢复正常48.5%（582/1 200），生存6个月者82.3%（987/1 200），生存12个月及以上者77.9%（935/1 200）。 结论 使用免疫功能调节药物下的经肝动脉灌注化疗与栓塞治疗中晚期肝癌可明显提高患者生存率及生活质量。

[关键词] 原发性肝癌；肝动脉；免疫疗法；化疗栓塞；生存率

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）01（b）-0071-02

原发性肝癌患者早期无明显症状，发现后多属中晚期，失去手术机会，静脉化疗或放疗效果差，全身不良反应大，只有2～3个月的生存期。经肝动脉灌注化疗与栓塞治疗肝癌术已成为中晚期肝癌的首选治疗方法。为了评价使用免疫功能调节药物下的经肝动脉灌注化疗与栓塞治疗中晚期肝癌的疗效。现尝试经肝动脉灌注抗癌药和栓塞剂，增加灌注调节免疫功能药物治疗1 200例，在延长患者生命，提高患者生活质量方面都收到较好的效果，将结果报道如下。

1 资料与方法

该组1 200例中晚期原发性肝癌均经B超或CT扫描发现，结合实验室检查（AFP和CEA）进行诊断，或活检诊断。男681例，女519例；年龄34～73岁，平均年龄46.4岁；肿块型肝癌563例，结节型459例，弥漫型190例，合并门静脉癌栓212例（其中门静脉主干瘤栓93例，分支瘤栓121例）。HBsAg（+）736例，AFP升高或明显升高1074例，CEA升高753例；就诊时多无明显症状，或仅有消瘦、纳差、轻微右上腹胀痛，或因其他疾病就诊发现。均无穿刺、造影禁忌症。

1.2 设备器材与药物

设备器材：万东CGO-2100C型800MA 和SIEMENS 1000MA DSA血管造影机。4F/5F RH导管或Cobra导管和2.5/3F 微导管（备用），超滑导丝（直头或弯头）及其它介入手术器材用品。抗癌药：5-Fu 750～1 000 mg，MMC 16～20 mg，CBP 200～300 mg，EADM 20～40 mg。调节免疫功能药物：干扰素600万U， 白介素30～40万U。栓塞材料：超液化碘油10～20 mL，明胶海绵颗粒（条）。

1.3 方法

Seldingers法穿刺股动脉，常规插管至腹腔动脉干造影，显示肝总动脉、肝固有动脉、左右肝动脉；超选择性肝左、右动脉造影，显示肝癌供血血管；将导管相置于靶血管分别灌注抗癌药物和免疫调节药物稀释液；进一步超选插管至肿瘤血管分支，在透视监视下推注碘化油乳化液10～20 mL（其中加入EADM/ADM、白介素并乳化）及明胶海绵颗粒（条）栓塞。术前用洛赛克40 mg、枢复宁8 mg、地塞米松10 mg治疗，以预防和减轻胃肠道反应。

第2次治疗宜选择在首次治疗后1个月左右，以后每4～6周复查AFP和肝区平片（CT扫描最佳），根据AFP和碘油的沉积及分布情况，决定再次治疗时间。

2 结果

肿块变化：1个月后B超或CT复查，肿块均有不同程度的缩小，3～6个月后肿块体积缩小一半或一半以上者813例，占67.8%（813/1200）。 AFP值变化：89.5%患者有不同程度的降低，恢复到正常者582例，占48.5%（582/1200）。生存率统计：生存期半年987例，占82.3%（987/1200），均为肿块型和结节型（北京301医院为79.5%[2]）；生存期1年及以上935例，占77.9%（935/1200）（上海中山医院为65.2%[2]），弥漫型190例，其中75例生存6～7个月，其余亦达4～5个月。其他变化：如食欲改善，体重增加、腹水减少、黄疸减轻等，86例出现一过性肝功能异常，10 d后复查恢复至术前水平。

3 讨论

3.1 治疗原理

①基于肝癌血管解剖特点。肝癌95%～99%以上的血液由肝动脉供血[1]，经肝动脉灌注化疗药可使肿瘤处于高浓度抗癌药物的环境中，有效杀死癌细胞；而且药物剂量越大，浓度越高，抗癌作用就越强[3]；药物的首过效应，经肿瘤流至全身的药物则大为减少，药物毒副作用降到最低[2]。栓塞、阻断肿瘤血液供应，肿瘤缺血、坏死、缩小甚至消失；而正常肝组织70%～75%血液来自门静脉，供应肿瘤血管的肝动脉被栓塞剂栓塞后，正常肝组织受损小，保证治疗的安全性。②栓塞剂的理化作用及肝癌病理解剖特点。碘油与化疗药物乳化液能充分有效栓塞肿瘤末梢血管和血管床，使肿瘤缺血坏死；肝癌内缺乏Kupffert氏细胞，不能将碘油吞噬清除；碘油携带化疗药在肿瘤内缓慢持续释放，明显延长和增强作用时间[3]；碘油本身对肝癌细胞有毒性作用，还作为异物引起局部炎性反应，吸引炎性细胞向肿瘤处聚集，分泌相关的细胞因子，杀死肿瘤细胞。明胶海绵颗粒（条）栓塞血管后可以减少血流冲刷碘油，形成持久治疗效果。③白介素和干扰素可以提高人体免疫力，增强抗癌效果。干扰素影响免疫反应调控、抗体形成、细胞免疫、吞噬效应及补体形成，抑制肿瘤细胞生长；白介素促进免疫细胞增殖，使T细胞激活成LAK细胞，与干扰素协同促进B细胞分化，产生免疫球蛋白。白介素与碘油混合灌注栓塞，可延长白介素的半衰期，延长抗肿瘤作用时间，增强抗癌效果[2]。

3.2 药物的选择

实践证明，联合应用多种药物治疗恶性肿瘤较单一用药治疗效果好[2]。方案[1-2]：①FAM （ 5-Fu + ADM/EADM + MMC ）；② MA （ MMC+ADM/EADM ）；③FAC （ 5-Fu +ADM/EADM + CDDP ）； ④MC （ MMC+CDDP ）。该组采用①或③方案，灌注抗癌药和干扰素，在碘油中加入白介素乳化栓塞。

3.3 疗效相关因素

①富血管及多血管肿瘤较乏血管肿瘤预后好[3]。该组富血管者876例，生存1年以上者达647例，占73.9%（647/876）；AFP降低792例，占90.4%（792/876）；而乏血管者211例，生存4～5个月。②肿瘤类型：肿块型和结节型肝癌较弥漫性疗效好，该组生存一年及以上者758例，占63.2%，均为肿块型和结节型肝癌。③合并门脉瘤栓的影响：肝组织接收肝动脉、门静脉的双重供血，门脉分支瘤栓对治疗选择无太大限制，但门脉主干瘤栓又行肝动脉栓塞，可能导致肝功能衰竭。但目前的实践认为，瘤栓亦是由肝动脉供血的，行肝动脉栓塞除了能控制肿瘤外，对门脉瘤栓也有治疗作用[1]。合并门脉瘤栓者治疗效果较差，该组合并门脉瘤栓者212例，生存仅4个月。④侧支供血的影响：肿瘤侧支血管包括肝内侧支和肝外侧支，肝内侧支是指肝右叶同时有肝左动脉，肝左叶同时有肝右动脉；肝外侧支即胃左动脉、肠系膜上动脉、肋间动脉、肾上腺动脉、膈下动脉等对肝内肿瘤发出的营养动脉。侧支血管的开放，可使肿瘤继续得到血液供应而疗效差[2]。因此，发现侧支肿瘤血管并栓塞是提高疗效的重要措施。该组发现侧支肿瘤血管供血410例，主要为左/右膈下动脉、胃左动脉及肠系膜上动脉，再次治疗时均一一进行栓塞。如下提示肿瘤侧支供血：①肝动脉造影未显示肿瘤全貌或有部分缺损者；②栓塞术后上腹或右上腹不痛或轻微疼痛者；③肿块较大，与周围组织界限不清者；④肿瘤内碘油沉积呈偏向性；⑤短期内肿瘤明显增大者。

综上所述，经肝动脉灌注抗癌药和免疫功能调节药并栓塞治疗，可明显提高患者生存率和生活质量。

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（收稿日期：2012-11-18）