库丽夏西·马尼加米拉·巴依木拉提古丽娜尔·吾拉孜汗尤力都孜

1、2.新疆维吾尔自治区阿勒泰地区哈萨克医医院，新疆 阿勒泰 836500；3.新疆维吾尔研究所，新疆 乌鲁木齐 830049

哈萨克药院内制剂扎合帕尔糖浆的急性毒性实验研究

库丽夏西·马尼1加米拉·巴依木拉提2古丽娜尔·吾拉孜汗2尤力都孜3

1、2.新疆维吾尔自治区阿勒泰地区哈萨克医医院，新疆 阿勒泰 836500；3.新疆维吾尔研究所，新疆 乌鲁木齐 830049

目的：考察ZH－Y－1103－01小鼠口服单次给药后，动物所产生的毒性反应及毒性反应可能出现的靶器官，为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，为临床毒性反应的监护及生理生化指标监测提供依据。测定ZH－Y－1103－01对小鼠的急性毒性参数，为长期毒性试验提供信息和参考依据。方法：选择昆明种小鼠进行单次给药毒性试验，小鼠用灌胃方式最大浓度、最大体积一次性给予ZHY－1103－01，连续14天观察小鼠出现毒性反应及死亡情况。结果：小鼠ZH－Y－1103－01灌胃给药最大给药量为47 g（生药）/kg，为临床拟用剂量成人每日每公斤用药量的160倍，提示对小鼠无明显毒性，解剖肉眼观察脏器未见明显异常。

扎合帕尔糖浆；急性毒性；小鼠

扎合帕尔糖浆的组成药材为哈萨克族自古以来常用的药材，哈萨克民间用肉汤煎服治疗咳嗽、咳痰、气喘等疾病，疗效较佳。哈萨克民间治病使用多为单味药材，实用而疗效确切，为了能更好地发挥药物的效用和适应比较复杂的病情，2005年以来我们进行了科学合理的配伍，临床实践中发现疗效提高比较明显。扎合帕尔糖浆具有祛痰止咳平喘，消痰积。用于咳嗽、发热、痰黄或白、风寒感冒、头痛、流涕、四肢酸痛。可用于“斯热勒达吾克＇病，寒性”木柯“病，上呼吸道感染，急慢性气管炎，哮喘引起的咳嗽，气喘。

1 材料

1.1 供试品 扎合帕尔糖浆。代号：ZH－Y－1103－01；批号：20110101；状态：黑棕色的粘稠液体；稳定性：密闭，阴凉处稳定；主要用途：祛痰、止咳平喘、消痰积；拟用给药途径：口服；临床拟用剂量：0.5m l/kg·d；成人含量：1ml相当于0.588g生药；贮存方式：密闭，阴凉处保存。提供单位：新疆阿勒泰地区哈医医院。

1.2 实验动物 动物接受日期：2011年6月13日；首次给药日期：2011年6月16日；品系：昆明小鼠；等级：SPF级；性别：♀♂各半；数量：40只；体重：20±2g；供应单位：新疆实验动物研究中心；许可证号：SCXK（新）2003－0002；地址：乌鲁木齐市碱泉一街380号；邮编：830002。

2 实验方法

2.1 供试品处理

2.1.1 ZH－Y－1103－01，黑棕色的粘稠液体，实验时1倍浓缩。（备注：1ml相当于1.176g生药）

2.1.2 ZH－Y－1103－01的浓度、稳定性、均匀性等质量参数的分析测定。

2.2 剂量设计及依据

2.2.1 剂量设计依据 在预试验中ZH－Y－1103－01以0.2ml/10g、0.3ml/10g、0.4ml/10g体积灌胃小鼠（剂量设计分别为24g生药/kg、35g生药/kg、47g生药/kg）连续观察14天。以序贯法找出ZH－Y－1103－01引起最大不致死量和最小全致死量。

结果该药在47g生药/kg及最大容量（0.4ml/10g）的条件下未见动物死亡和明显的毒性反应，因此根据中药新药急性毒性实验技术要求，进行该药的小鼠最大给药量测定。

2.2.2 剂量设计 给药组：ZH－Y－1103－01（47g生药/kg）给药40ml/kg；对照组：纯净水，给药40ml/kg。观察小鼠出现的毒性反应。

2.3 动物分组 经检验合格的小鼠试验前10小时禁食不禁水，试验时称取体重，按体重性别随机分为2组：ZHY－1103－01组和纯净水组，每组20只，雌雄各半。

2.4 给药方法

2.4.1 给药途径及选择理由 在临床上拟用口服给药，所以本实验采用与临床一致的给药途径，灌胃给药。

2.4.2 给药频率给药1次。

2.4.3 给药时间 小鼠进行观察检疫3天后，给药共一天。给药后2小时结束禁食，观察小鼠出现的反应情况。

2.5 观察指标与时间

2.5.1 观察时间 连续观察14天。实验当天观察时间为：给药后即刻、2h、4h、6h。试验第2天至第14天，每日上午、下午各观察一次。

2.5.2 称体重 分别于给药后第7天、第14天，称取存活动物体重。并记录于单次给药毒性实验体重记录表（Tab/S－001－018－01）。

2.5.3 观察动物毒性反应情况 试验当天观察时间为给药后即刻、2h、4h、6h。第2～14天每日观察2次。给药后立即计时，根据《中药、天然药物毒性研究技术指导原则》第二稿中的《实验动物毒性反应指标表》观察动物给药后的反应，记录症状出现、加重、减轻或死亡的时间和出现反应的动物数量，计算动物死亡率。并记录于单次给药毒性实验观察记录表（Tab/S－001－014－01）；若动物出现明显中毒症状，同时记录于单次给药毒性试验一般观察记录表（Tab/S－001－016－01）。

2.6 第14天处死存活动物，解剖，肉眼观察脏器情况。并记录于单次给药毒性实验解剖观察记录表（Tab/OT－001－009－02）。

3 数据处理

3.2 最大给药剂量计算方法

小鼠最大给药剂量为成人每日

每公斤体重用药量的倍数

4 实验结果

4.1 ZH－Y－1103－01浓度、稳定性、均匀性等质量参数的分析测定结果。（见附件）

4.2 单次给药毒性试验结果

4.2.1 临床表征 ZH－Y－1103－01灌胃给予小鼠后，给药时出现短暂的活动减少，少数动物出现轻度腹泻。给药后2小时观察时恢复正常，直到观察结束未见有毒性反应出现。

4.2.2 小鼠死亡情况和最大给药量

4.2.2.1 小鼠死亡情况（见表1）

表1 ZH－Y－1103－01单次给药实验小鼠死亡情况观察表

4.2.2.2 计算最大给药剂量值

小鼠最大给药剂量为成人每日

每公斤体重用药量的倍数 ＝

4.3 小鼠体重变化情况 与对照组比较，ZH－Y－1103－01组小鼠体重，其差异没有统计学意义（P＞0.05）（见表2）

表2 ZH－Y－1103－01小鼠经口单次给药毒性试验体重表

5 结论

在本次实验条件下，小鼠灌胃最大给药量为47g（生药）/kg，灌胃给药测得小鼠最大给药量为成人每日每公斤体重用药量的160倍，提示对小鼠无明显毒性。

［1］《中药、天然药物毒性研究技术指导原则》（第二稿），中华人民共和国食品药品监督管理局.

［2］《化学药物急性毒性试验技术指导原则》，2005年正式版.SFDA.

［3］《中药新药研究指南》，中华人民共和国卫生部药政管理局.

［4］《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）.SFDA.

［5］袁伯俊，廖明阳，李波主编.药物毒理学实验方法与技术.化学工业出版社生物.医药出版分社.第1版2007.

R29

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1007－8517（2013）07－0012－02

2013.02.01）