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(青岛大学医学院附属医院东区产科，山东 青岛 266003)

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)具有多种生物学功能，如促进脂肪细胞分化和脂肪生成、增强机体对胰岛素的敏感性、参与体内糖平衡的调节等，在糖尿病脂代谢研究中占据重要地位。2001年MCGARRY将2型糖尿病命名为糖脂病，认识到糖、脂质代谢异常对胰岛素抵抗(IR)有促进作用。妊娠期糖尿病(GDM)是糖尿病的一种特殊类型,近年来其发病率有所上升[1]。研究显示，由于孕期体内受多种激素调控，GDM孕妇较正常孕妇血清高密度脂蛋白(HDL)水平降低，低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)水平升高，表明GDM孕妇可能存在着“脂代谢紊乱”这一心脑血管疾病危险因素[2]。尽管GDM孕妇分娩后血糖可恢复正常，但GDM妇女是产后近期及远期患2型糖尿病及代谢综合征的主体[3]。因此对糖尿病脂代谢相关机制的研究有利于预防或延缓GDM发展为2型糖尿病。本文就PPAR与糖尿病脂代谢的相关性进行综述。

1 PPAR

PPAR是脂肪细胞分化和糖脂代谢过程中的重要调节因子[4-5]，在调控能量代谢方面起中枢作用，能够控制脂肪酸吸收、脂肪形成及沉淀，在脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞之间信号传导过程中起主要调节作用。

过氧化物酶体内含过氧化物酶等氧化酶，可清除氢过氧化物和分子氧，同时与胆固醇、糖脂等物质的合成和脂肪酸氧化有关。过氧化物酶体增殖剂则能促进过氧化物酶体增殖，该酶体含有可以被过氧化物酶体增殖剂激活的受体即PPAR。作为配体激活的核转录因子的PPAR受到配体激动剂激活后，与目标基因启动子内的反应元件结合，调控基因的转录过程。在有激动剂存在时，PPAR与辅助抑制因子分离，而与某些辅助活化因子结合，随后转到核内发挥作用。目前发现PPAR有3种亚型，分别是PPAR-γ、PPAR-α及PPAR-β(或)δ[6]。

2 PPAR与脂代谢

2.1 PPAR-γ与脂代谢

PPAR-γ按启动子和拼接方式的不同可分为4种亚型，即PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3及PPAR-γ4。在PPAR家族中，PPAR-γ的脂肪细胞专一性最强，在一系列脂代谢过程中起关键作用，PPAR-γ在分化早期可促进脂肪细胞内基因表达，从而调控脂肪储存和释放，在维持机体能量平衡等方面均有正向调节作用。

PPAR-γ与配体结合后与视黄醇X受体α(RXRα)形成异源二聚体，再与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPRE)结合，从而调控靶细胞核内基因的转录，转录产物可调节糖、脂、蛋白质的代谢[7]。在脂代谢方面，活化后的PPAR-γ能增强脂肪酸结合蛋白、脂肪酸转运蛋白(FATP)、cD36/脂肪酸易位酶(CD36/FAT)、脂蛋白脂酶(LPL)等可促进脂肪酸储存的基因的表达；同时PPAR-γ还可降低脂肪细胞瘦素(1eptin)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等抑制脂肪酸分解与释放的基因的表达。另外，PPAR-γ还通过调节肉毒碱乙酰肉毒碱转位酶(CACI)及胆固醇反转运物等的表达，促进细胞内磷脂和胆固醇的外流，增加HDL-C对胆固醇的转运，最终达到降低血脂的目的。

PPAR-γ通过对以上基因表达的调控，增加脂肪储存，减缓脂肪分解，从而最终降低游离脂肪酸水平。研究显示，对大鼠进行电针穴位刺激，可提高脂肪组织PPAR-γ mRNA的表达，降低血清总胆固醇(TC)和LDL-C水平，增强肝脏LPL和肝脂酶(HL)活性[8]。正常孕妇和GDM孕妇随着妊娠的进展，胰岛素对游离脂肪酸的抑制能力减弱，且GDM组的抑制能力更弱，从而导致GDM孕妇体内游离脂肪酸水平异常增高，PPAR-γ表达减少是导致GDM脂代谢紊乱的原因之一。

近来关于PPAR-γ基因的研究显示[9]，PPAR-γ2基因的Prol2Ala多态性使PPAR-γ的转录减少，导致或加重2型糖尿病病人的脂代谢紊乱，造成血清TC和非HDL-C水平升高。最新研究显示，在大鼠的脂肪细胞内，PPAR-γ基因被抑制是通过其启动子区域DNA的甲基化而实现的[10]。

通过BP(Back Propagation)神经网络模型分析表明，腹围与GDM的发病率有正相关性。肥胖时，内脏脂肪组织转入皮下，并且体积增大，抵抗素水平升高，糖耐量减低[11]。VALVERDE等[12]的实验结果表明，PPAR-γ对脂肪组织的存活和稳定是必不可少的，脂肪细胞PPAR-γ敲除的小鼠出现进行性脂肪营养不良，白色和棕色脂肪组织都有不同程度地减少。

肥胖的2型糖尿病病人治疗药物之一噻唑烷二酮类(TZDs)与PPAR-γ结合后能增加胰岛素敏感性，达到降低血糖及调节血脂的作用。脂肪细胞可分泌TNF-α、胰岛素抵抗因子等，它们参与胰岛素抵抗的产生。TZDs活化PPAR-γ后可抑制TNF-α的作用，减少胰岛素抵抗因子的产生，促进脂肪细胞分化[13]。临床研究显示，长期应用TZDs治疗者体质量会增加，但并没有显示体质量增加者胰岛素抵抗程度加重，这可能与PPAR-γ改变脂肪组织在体内的分布或脂肪组织的葡萄糖摄取增加有关[14]。在血脂代谢异常的治疗中，PPAR-γ激动剂的研制与开发已成为焦点之一。PPAR-γ激动剂的相关研究显示，3025H(人工合成的PPAR-α和PPAR-γ的双重激动剂)激活PPAR-γ后，可使脂代谢的靶基因表达上调，增强脂代谢[15]，还可明显减少TNF-α导致的脂肪分解，从而最终降低血脂水平。另外，PPAR-γ拮抗剂可以成为肥胖或糖尿病的潜在治疗药物，因为PPAR-γ杂合敲除的小鼠可以抵抗高脂饮食所导致的肥胖和胰岛素抵抗[16]。以上药物的研究进一步说明了PPAR-γ在糖尿病脂代谢紊乱中的作用机制。

2.2 PPAR-α与脂代谢

PPAR-α是脂肪代谢的关键性转录调节因子，含有3个主要的功能域，即转录活化域、DNA结合域以及协同作用因子结合域。PPAR-α与相应配体结合后被激活，对肝脏的线粒体、过氧化物酶体及微粒体的脂肪酸β氧化及ω氧化中的关键酶发挥关键的基因调控作用，PPAR-α作用于其靶点之一的脂蛋白脂肪酶，可促进TG微粒的降解，减少VLDL的产生。PPAR-α激活后还刺激脂肪酸氧化酶在其他组织器官如心脏、骨骼肌、肾脏中的表达，促进脂肪酸氧化分解，减少肝脏合成TG。另有研究显示，PPAR-α还可通过甘油醇激酶途径参与脂肪组织中的脂质代谢调节[17]。

PPAR-α不仅作用于脂质代谢过程中的有关酶，还通过调节许多脂蛋白、载脂蛋白(apo)而改变血浆中脂肪酸和胆固醇的转运。脂肪酸水平的增高可激活PPAR-α，增加线粒体过氧化物酶体β氧化限速酶的转录，从而增强脂肪酸的氧化，脂蛋白脂肪酶的表达上调，加速富含TG微粒的降解，使VLDL减少，间接减少LDL；PPAR-α还能加速胆固醇从外周向肝内的转运，升高血清HDL-C水平。apo AⅤ是一种有效的促进脂肪分解的激动剂，PPAR-α激活后能增高其表达水平。

糖尿病病人脂代谢紊乱在很大程度上增加了患心血管疾病的风险。PPAR-α激动剂——贝特类药物能明显降低血清TG水平、升高HDL-C水平，对糖尿病病人有独特的治疗作用。虽然巨噬细胞中胆固醇的含量只占人体逆向转运胆固醇中很小的一部分，但其在动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用。腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ABCA1)及清道夫受体(SR-BI)能加速胆固醇通过HDL颗粒转运入肝脏内进行代谢。PPAR-α激动剂能促进ABCA1及SR-BI在巨噬细胞上的表达，从而促进巨噬细胞中胆固醇的逆向肝转运。PPAR-α激动剂还能激活HDL主要载脂蛋白apoA Ⅰ、apoAⅡ的表达。由此PPAR-α激动剂通过对脂蛋白转录激活基因的活化，增加脂质分解，促进HDL的代谢及肝内的逆转运，从而发挥脂代谢调节作用。对于激动剂的研究更进一步验证PPAR-α在糖尿病脂代谢调节中的作用机制。而PPAR-α在GDM中的相关报道较少，其在GDM血脂紊乱及远期心脑血管并发症的研究中具有重要价值。

2.3 PPAR-δ与脂代谢

PPAR-δ又称为PPAR-β、NRlC2或脂肪酸激活受体(FAAR)。PPAR-δ分布广泛，在心肌、骨骼肌和脂肪组织中均能增加脂肪酸的氧化和利用，是脂肪酸氧化酶的上游调节因子。PPAR-δ与其配体结合后，再与9-顺视黄酸类受体形成异二聚体，识别并结合靶基因启动子上游的PPRE，调节下游基因的转录、翻译及生物学效应。研究显示，血糖升高会导致磷脂质水解为花生四烯酸和亚油酸，并进一步过氧化反应产生PPAR-δ的配体，从而促进胰岛β细胞的胰岛素释放，调节糖脂代谢[18]。

PPAR-δ调节脂代谢可以通过激活脂代谢过程中所需酶的表达来实现。有研究显示，在肝脏中PPAR-δ能激活脂代谢相关的三大酶类的表达，参与脂肪酸合成还原反应[19]。肝脏和骨骼肌一样是体内胰岛素作用的重要靶器官，脂质在肝脏内的过量积聚是产生胰岛素抵抗的主要原因，PPAR-δ可通过对骨骼肌等组织能量代谢的调控间接影响肝脏的代谢功能。分子水平实验证明，GW501516(合成的一种强效的、高选择性的PPAR-β/δ激动剂)在增加糖酵解、促进肝脏脂肪酸氧化的同时减少肝糖的输出[20]。

在velvet猴及鼠模型中，PPAR-δ激动剂可降低循环中非酯化脂肪酸、三酰甘油和酮体水平[21]。而且HIHI等[22]认为，GW501516能够提高胆固醇逆向转运子ABCA1(ATP结合转运子)水平，促进胆固醇逆向转运，升高循环中的HDL-C水平；同时，血清中与HDL-C相关的apoAⅠ、apoAⅡ和apoAⅢ水平升高。PPAR-δ激动剂能够引起velvet猴及鼠血中HDL-C浓度增高，而LDL-C、TG、葡萄糖、胰岛素水平不变，故PPAR-δ最主要的作用是升高HDL-C[23]。此外，L165041显著上调高脂饮食诱发肥胖大鼠内脏脂肪组织脂联素mRNA的表达，下调抵抗素mRNA的表达，进一步说明了PPAR-δ对脂代谢的调节作用[24]。PPAR-δ的减少可能是糖尿病病人体内糖脂代谢紊乱的原因之一。

综上所述，PPAR在脂代谢中发挥着重要又复杂的作用，尤其在2型糖尿病的脂代谢紊乱中占据重要研究地位，但在GDM中相关报道较少。PPAR有望成为治疗妊娠期糖脂代谢紊乱的新药物靶点，为GDM的治疗提供新方法。

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