高国荣 任建平 白 云

伏立康唑治疗恶性血液病侵袭性真菌感染15例疗效分析

高国荣 任建平 白 云

恶性血液病；伏立康唑；疗效分析

恶性血液病患者是特殊的群体，由于血液病患者本身体液免疫和细胞免疫缺陷，而且在治疗中反复放化疗导致粒细胞缺乏，广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的长期使用，干细胞移植的广泛开展，使得恶性血液病患者侵袭性真菌感染（侵袭性真菌感染）的发生率明显增加。侵袭性真菌感染患者病情较重，不易获得病例标本，诊断困难往往较困难。如不及时应用有效抗真菌治疗，病情迅速进展，预后差。现将我科2011年2月～2013年2月收治的15例恶性血液病合并侵袭性真菌感染病患者，应用伏立康唑抗真菌治疗，治疗疗效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料15例白血病患者均为我科2011年2月～2013年2月血液病患者，其中男11例，女4例；中位年龄35岁（18～63）岁。15例中急性非淋病细胞白血病5例，多发性骨髓瘤2例，慢性粒细胞白血病2例，骨髓增生异常综合征2例，非霍奇金淋巴瘤1例，急性淋巴细胞白血病3例。所有患者均有发热伴有粒细胞缺乏症，此前接受过广谱抗生素抗细菌及氟康唑抗真菌治疗效差。

1.2 治疗方法所有病例均予伏立康唑输注治疗，具体为：第1天予负荷量6mg/kg，每12小时1次，第2天起维持量4mg/kg，每12小时1次，疗程11～20d。同时仍根据药敏或经验联合使用广谱抗菌药物。有5例患者体温正常后继续予1～2 周后改为口服伏立康唑片0.2g/次，1次/12h，继续维持。伏立康唑治疗开始后监测病情变化，每周复查胸部CT、痰培养、血气分析。所有患者均定期复查血常规及肝、肾功能，观察有无视觉障碍、皮疹、恶心、呕吐和腹泻等不适。

1.3 诊断标准所有侵袭性真菌感染诊断均按照国内一般诊断标准[1]，分为三个等级：确诊、临床确诊及拟诊病例。

1.4 疗效评价疗效评价分为有效、无效。有效包括完全缓解、部分缓解；无效包括：稳定、疾病进展、死亡[1]。

2 结果

2.1 患者因素所有入组患者均伴有粒细胞缺乏症，中性粒细胞绝对值低于 0.5×109/L，并且持续时间较长（＞10天）。所有患者均有持续发热（＞4d），最高体温均大于38℃；其中4例AML患者为复发、难治性。反复化疗未缓解。2例骨髓增生异常综合征患者有口服环孢素治疗。3例急性淋巴细胞白血病和1例非霍奇金淋巴瘤患者在既往的化疗中应用糖皮质激素治疗。

2.2 临床特点15例患者由于条件所限未行气管镜、肺泡灌洗等取得标本，有临床确诊9例，拟诊6例。其中13例患者为肺部真菌感染（86.7%），临床表现为咳嗽、咳痰、低氧血症、呼吸困难症状，有4例患者行胸部CT扫描可见为特征性肺部真菌感染渗出征象，如新月形空气征、晕轮征、实变区域内出现空腔。5例行痰涂片可见孢子及菌丝，2例行痰培养为烟曲霉生长。2例发生真菌血症（13.3%），血培养为白色念珠菌，临床表现为持续高热、感染性休克、心力衰竭。

2.3 疗效分析15例患者中，有效11例（其中完全缓解6例，部分缓解5例），无效4例（其中稳定2例，死亡2倒）。总的有效率达73.3%。6例患者经过规律治疗后肺部咳嗽、咳痰、低氧血症、呼吸困难症状及肺部CT真菌感染征象均消失，5例患者评估为部分缓解，予继续口服伏立康唑片维持治疗，病情未再加重。1例复发难治急性非淋巴细胞白血病患者，既往有侵袭性真菌感染病史，发生真菌血症行伏立康唑抗感染无效，后放弃治疗死亡。另有1例63岁老年多发性骨髓瘤患者，联合抗感染治疗无效死亡。

3 讨论

恶性血液病患者本身有造血功能及免疫功能的异常，特别是在化疗后骨髓抑制，机体抵抗力差，为侵袭性真菌感染的高危人群。侵袭性真菌感染往往发病比较隐匿，留取标本培养阳性不高，无特异性典型症状，给临床上诊断真菌感染带来困难，这使恶性血液病患者侵袭性真菌感染的致死率有逐年增高趋势。对于粒细胞缺乏发热的患者，一般来说应用高效广谱抗生素治疗72小时仍有发热时，应考虑侵袭性真菌感染可能。侵袭性真菌感染诊断组织病理学检查是金标准，但是恶性血液病患者在骨髓抑制期，一般情况较差并常伴有血小板减少，在行病理检查时可能出现严重出血，风险较高。所以造成血液病患者侵袭性真菌感染确诊率极低。在本研究的15例中全部靠CT影像学及体液标本培养结合临床表现而诊断。

侵袭性真菌感染治疗也分为预防治疗、经验治疗、抢先治疗和确诊后治疗[1]。对于抗侵袭性真菌感染主要药物有多种选择，主要有多烯类如两性霉素B、三唑类如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和棘自菌素类如米卡芬净、卡泊芬净等。氟康唑在临床中应用较普遍，近年来真菌耐药率逐年上升[2]，并且抗菌谱较窄，对于曲霉及某些念珠菌属抗霉菌治疗无效；本研究应用的伊曲康唑抗菌谱较广，基本可覆盖常见的真菌。两性霉素B以往是治疗侵袭性真菌感染的标准药物，其抗真菌谱较广，但由于不良反应较多限制了其使用，有严重的肾脏毒性及顽固的低钾血症，患者不易耐受[3]。伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药物，其抗真菌谱较广，括念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）、新型隐球菌、曲霉属、镰刀菌属和荚膜组织胞浆菌等均有高效抗真菌作用[4]。其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-a-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性。伏立康唑不良反应主要表现为视觉障碍、肝功能损害、皮疹、神经系统症状等，上述不良反应大部分患者均可耐受，无需停药[5]。本研究中15例患者予伏立康唑治疗无严重不良反应，3例患者在应用过程中出现轻微视觉模糊，继续应用无加重，停药后症状消失。1例出现肝功损害，表现为血清转氨酶、胆红素升高，予保肝治疗后恢复正常。随着侵袭性真菌感染的的增多和抗真菌药药物应用，真菌的菌种也逐渐发生了改变。由于氟康唑的广泛使用白色念珠菌开始下降。而感染曲霉菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌明显增加[6]。严重侵袭性真菌感染的病原体往往是耐药的白色念珠菌及曲霉菌感染，本研究中15例在治疗前予氟康唑抗霉菌效果较差，考虑为难治性真菌感染，在换用伏立康唑治疗后取得了明显的疗效，总有效率 73.3%。经治疗后的部分患者（6/15）临床症状体征缓解，肺部病灶基本消失，复查胸部CT已完全正常。部分患者（5/15）临床症状、肺部 CT较治疗前有好转，继续予口服伏立康唑巩固治疗后随访均未再反复。死亡2例均是应用氟康唑治疗无效的白色念珠菌血症，虽然积极应用伏立康唑抗真菌，但由于患者本身重要脏器功能差，原发病未能缓解长期粒细胞缺乏，最终死亡。

在伏立康唑治疗侵袭性真菌感染同时也要综合治疗，及时输血、白蛋白等，必要时也可予以静脉丙种球蛋白治疗。恶性血液病在粒细胞缺乏期应用粒细胞集落刺激因子可促进骨髓粒细胞恢复，提高机体抵抗力。应用粒-单核细胞集落刺激因子有增强吞噬细胞及损害曲霉菌丝的作用[7]。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议，将粒细胞集落刺激因子和粒-单核细胞集落刺激因子作为中性粒细胞减少伴侵袭性真菌感染患者的辅助治疗。对于难治性或播散性侵袭性真菌感染的中性粒细胞缺乏症患者，也可考虑输注粒细胞及重组干扰素以激活粒细胞和巨噬细胞[8]。

综上所述，侵袭性真菌感染是恶性血液病患者致死的重要原因之一，临床病情进展迅速，其临床表现无特异性、影像学改变复杂多变、经验治疗和抢先治疗是目前最为主要的治疗策略。在经验性治疗的同时，尽早进行各种检查以明确诊断，建议在高分辨CT的基础上，开展真菌血清免疫学（G/GM试验）和分子生物学研究（真菌核酸特异性DNA或mRNA等），尽量获取病原学结果及时调整治疗。本研究结果表明，伏立康唑为目前新型抗真菌药物，其具有抗霉菌效果好、安全性高的特点可推荐用于治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染的一线药物。

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