红景天苷对缺血性脑损伤的作用及机制

2013-01-24静郑珍珠贺肇东姚欣胡

中国民族民间医药 2013年8期

关键词：红景天神经细胞脑损伤

韩静郑珍珠贺肇东姚欣胡娟，2

1.福建中医药研究院，福建福州 350003；2.福建中医药大学药学院，福建福州 350122

红景天苷对缺血性脑损伤的作用及机制

韩静1郑珍珠1贺肇东1姚欣1胡娟1，2

1.福建中医药研究院，福建福州 350003；2.福建中医药大学药学院，福建福州 350122

红景天苷是高原植物红景天的主要活性成分，具有抗疲劳、耐缺氧、抗氧化、抗辐射、增强免疫等多种药理作用。近年来研究显示，红景天苷对缺血性脑损伤具有保护作用，有望成为神经保护剂用于脑缺血性疾病的治疗。本文对红景天苷防治缺血性脑损伤的作用及其机制做一综述，为红景天苷的进一步开发研究提供依据。

红景天苷；脑缺血；神经保护

红景天为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata（Hook.f.et Thoms.）H.Ohba的干燥根及根茎。红景天属植物是我国传统的藏族药用植物，最早在《神农本草经》和《本草纲目》中都有记载，被列为药中上品。红景天植物主要分布在高海拔、高寒、干燥、缺氧、强紫外线照射、昼夜温差大的地区，具有极强的环境适应力和生命力。多年来研究表明红景天具有与人参和刺五加类似的 “适应原样”作用，即增强机体的适应性和对物理、化学和生物学等各种有害刺激与损伤的非特异性抵抗力，使紊乱的机能恢复正常的作用。

红景天苷（salidroside）是红景天根和根茎中的主要活性成分，药理学研究表明，红景天苷具有广泛的药理活性，有增强免疫、抗疲劳、耐缺氧、抗辐射、抗自由基损伤等多种药理作用。近年来，红景天苷防治缺血性脑血管疾病的作用引起广泛关注。

1 红景天苷对缺氧缺糖神经元的保护作用的体外研究

缺氧缺糖损伤的SH－SY5Y细胞模型和PC12细胞模型通常被作为脑缺血损伤的细胞模型用于药物的体外筛选。据研究报道，在这两种模型上，红景天苷可剂量依赖性地抑制神经细胞凋亡，降低坏死百分率。这种神经保护作用的机制可能在于红景天苷可降低细胞内钙离子浓度，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放［1］，恢复损伤细胞的线粒体膜电位，抑制细胞内活性氧（ROS）的生成，调节凋亡相关因子Bcl－2和Bax的水平［2，3］。在原代培养的大鼠皮质神经细胞H2O2氧化损伤模型和原代培养的大鼠海马神经细胞的谷氨酸损伤模型上，红景天苷可抑制损伤所致的神经细胞凋亡以及caspase－3和钙离子浓度的增加，调节促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl－2的含量［4，5］。

2 红景天苷对缺血性脑损伤的整体药效研究

贾莹等观察发现，静脉滴注红景天苷（8、4、2mg/kg）能明显增加麻醉犬的脑血流量（CBF）和降低脑血管阻力（CVR），对平均动脉压（MAP）和心率无明显影响；在Pulsinelli四动脉结扎法大鼠全脑缺血再灌注模型上，静脉注射红景天苷（24、12、6mg/kg）能明显缩短模型大鼠EEG和翻正反射恢复时间，降低脑匀浆依文思蓝含量，维持血脑屏障的完整性［6］。

脑梗死体积和神经功能损伤评分是评价急性缺血性脑卒中治疗药物最重要的疗效指标。红景天苷预处理7天可显著减少脑缺血再灌注大鼠的脑梗死体积，改善神经整体功能评分［7］；一次性给予红景天苷，24h后亦可观察到显著的药效［8］。在线栓法制作的单纯脑缺血模型上，术后给予红景天苷（50mg/kg，qd，ip），在脑缺血后3h、24h、48h、3d、7d，模型组大鼠脑组织含水量显著增加，在各时间点红景天苷均可显著降低脑组织含水量［9］。红景天苷对脑缺血损伤尤其是急性脑缺血损伤具有显著的神经保护药效。

3 红景天苷抗脑缺血损伤的作用机制

3.1 改善脑缺血后大脑能量代谢障碍脑缺血的发生导致局部脑组织的氧和葡萄糖供应受阻而产生能量代谢物质ATP耗竭的严重后果，是触发脑缺血损伤级联效应的首要事件。据研究报道，红景天苷可增加缺血脑组织能量代谢物质ATP含量，降低无氧糖酵解产物LD含量［10］，提高缺血再灌注后脑匀浆内Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶的活力［11］，具有改善脑缺血后能量代谢障碍的作用。

3.2 减轻脑缺血后脑组织的氧化应激损伤大量氧自由基（ROS）导致的氧化应激在脑缺血再灌注损伤中占重要地位。体外研究证实，红景天苷具有很强的抗氧化活性［12］。在大鼠脑缺血再灌注模型上，红景天苷可显著减少缺血2h再灌注24h脑组织氧自由基（ROS）的生成［13］，增加脑组织自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）含量，提高GSH－Px活性，并降低可反映氧化损伤程度的丙二醛（MDA）含量和NO、iNOS的活性［14，15］。这些研究提示，抗氧化损伤可能是红景天苷抗脑缺血损伤的重要机制之一。

3.3 抑制脑神经细胞凋亡缺血性脑损伤包括脑细胞坏死和细胞凋亡两种细胞死亡形式。神经细胞凋亡受多种基因与蛋白调控，Bcl－2家族是目前最受关注的细胞凋亡相关基因家族，该家族中抗凋亡因子Bcl－2和促凋亡因子Bax的比值在决定神经细胞的存亡中起关键作用。王景叶等报道，红景天苷可增加脑缺血再灌注大鼠凋亡抑制因子Bcl－2的表达，同时减少促凋亡因子Bax的表达，调节脑缺血后神经细胞抗凋亡－促凋亡平衡［16］。

3.4 促进神经再生脑缺血损伤急性期之后神经细胞功能的恢复对减轻脑卒中后遗症具有重要意义。脑神经功能重建的机制包括神经干细胞的增值、分化、成熟；神经突触环路的重新连接；神经胶质细胞增生；血管发生；神经血管的重建和功能恢复等。刘晓梅等的研究发现，红景天苷可减轻脑缺血再灌注后突触损伤，增加损伤后突触的数目，且突触数密度恢复的时间提早［17，18］；提高与损伤后轴突再生密切相关的神经生长蛋白GAP－43的表达［19］。无嘌呤无嘧啶位点/氧化还原因子－1（apurinic apyrimidic site/redoxfactor－1，APE/Ref－1）是一种具有修复DNA损伤和调控转录因子DNA结合活性的双重功能的蛋白，在缺血后神经元损伤的修复中发挥重要作用。红景天苷可显著提高大鼠脑缺血梗死灶周边皮质APE/Ref－1蛋白的表达水平，提示红景天苷可促进神经元DNA修复，发挥神经保护作用［20］。

此外，红景天苷具有促神经元样细胞定向分化作用。红景天苷药物血清可剂量依赖性诱导新生大鼠海马神经干细胞向神经元的分化，且对所分化的神经元细胞有促生长发育作用［21］。红景天苷促大鼠骨髓间充质干细胞向神经细胞的诱导分化效应与维甲酸相似［22］。这些研究提示红景天苷可能具有促神经再生的功能。

4 总结与展望

作为一种天然植物提取剂，红景天苷毒副作用小［23，24］，药理作用广泛，应用前景广阔。红景天苷对缺血性脑损伤的保护作用是多方面的，可能是一种潜在的具有多靶点作用的神经保护剂。然而目前对红景天苷抗脑缺血损伤的作用机制研究还不够深入，其药效作用靶点还不明确。脑缺血损伤的病理机制复杂，是个多环节损伤机制相互联系的病理过程。今后的研究应努力寻找红景天苷对不同环节的神经保护机制之间的相互联系，探讨红景天苷神经保护药效的作用靶点，为开发以红景天苷为先导化合物的治疗脑缺血的神经保护剂奠定基础。

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