叶再元 戴俏琼

●述 评

直肠癌外科综合治疗进展

叶再元 戴俏琼

叶再元现任浙江省人民政府参事，浙江省人民医院名誊院长，浙江省胃肠病重点实验室主任，外科学二级教授，主任医师，博士生导师，中国医院协会常务理事，中国医师协会外科学会常务理事，中国中西医结合学会外科学学会副主任委员，中国灾害防御医学会副主任委员，浙江省医学会副会长，浙江省医学会微创分会主任委员，浙江省医学会外科分会副主任委员，浙江省中西医结合学会外科专业委员会主任委员，浙江省医院协会副会长，浙江省医师协会常委兼维权委员会主任委员，《中华危重症医学》杂志副总编，《中国急救复苏与灾害医学杂志》副总编，《中华胃肠外科杂志》、《肝胆胰外科杂志》编委，《浙江医学》、《浙江创伤外科》副主编等职。大学毕业后一直从事外科学临床、教学、科研工作，具有丰富的临床经验和扎实的理论基础，尤其在消化道肿瘤的基础研究、治疗和消化道重建领域有很深造诣。曾赴澳大利亚新南威尔大学医学院、德国欧洲外科中心、美国卫生部急救中心、瑞典世界卫生组织等地作短期访问。承担国家自然基金、国家卫生部、浙江省自然基金、浙江省科技厅、浙江省卫生厅、浙江省教育厅、浙江省中医药管理局30多项科研课题。分别获浙江省人民政府科技进步二等奖、三等奖，浙江省医药科技一等奖、二等奖多项。在国内外医学杂志发表学述论文100多篇。主编《普通外科手术学》和《钱礼腹部外科学》编著工作。获浙江省优秀院长、全国卫生系统先进工作者、中国优秀院长等荣誉称号，享受国务院特殊津贴。

直肠癌是临床常见恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势，手术切除为其首选治疗方法。随着对直肠癌的解剖、病理生理、生物学特性及淋巴结转移规律的深入研究和探索，新概念、新术式相继出现，如全直肠系膜切除（TME）、腹腔镜下直肠癌切除术、超低位保肛、新辅助放化疗、靶向药物治疗等。

1 TME

1982 年，英国Heald教授针对中低位直肠癌提出的TME理念和技术，成为20世纪直肠癌治疗领域的里程碑。Heald等[1-2]证实，即使直肠癌患者未发生淋巴结侵犯，直肠系膜内也常常隐藏着癌细胞巢，这正是直肠癌术后发生局部复发的主要原因。而TME完整切除了肠系膜，实际上就是清扫了第1站的淋巴结，保证了手术切除的彻底性，局部复发率由原来的30%～50%降至10%以下[3]。Enker等[4]认为，TME能使中低位直肠癌患者保肛可能性增加20%～25%，5年生存率由45%～50%上升至75%，局部复发率从30%降至5%～8%。TME的意义不仅仅在于大幅降低了术后局部复发率，还在于规范了肿瘤R0切除手术范围，并被确定为中低位直肠癌的标准术式。目前公认的TME手术施行注意要点如下：（1）直视下操作；（2）骶前间隙中进行；（3）锐性分离；（4）保持盆筋膜脏层的完整；（5）肿瘤远端直肠系膜切除应距肿瘤宜≥5cm。

2 腹腔镜手术的普及

腹腔镜技术在直肠癌手术中的应用经历了一个从怀疑到尝试到认可的过程。循证医学表明，腹腔镜直肠癌切除术在手术安全性、肿瘤根治性及近、远期疗效方面可取得与开腹手术一致的效果，而且具有腹壁创伤小、生理干扰少、肛门排气早、术后痛苦轻、康复快、住院时间短等优点。西班牙一项前瞻性随机研究表明，在Ⅰ期的无瘤生存期和5年生存率上，腹腔镜手术组优于传统开腹手术组[5]。美国COST试验结果显示，腹腔镜与开腹结肠癌手术复发率相同，各肿瘤分期的总生存期和无瘤生存期相同[6]。英国CLASICC研究再次证实，腹腔镜组的总体生存率、无瘤生存率以及局部复发率方面与开腹手术比较差异无统计学意义，具有良好的安全性[7]。同时，腹腔镜手术本身也在不断发展，从多孔（3孔或4孔）到单孔甚至不经腹部皮肤戳孔，经由人体自然孔道完成手术操作，即所谓的经自然孔道内镜外科手术。而且达芬奇机器人辅助直肠癌手术已在多个国家应用，相信不久的将来采用达芬奇机器人手术系统施行手术将成为直肠癌外科发展的主要方向之一。

3 超低位保肛

既往临床上认为，距离肛门5cm以下是无法保肛的，需作腹会阴切除术。但随着TME技术的广泛采用和对直肠癌病理认知的深化以及手术操作技术的不断提高，临床对直肠癌远切端的要求已不再是5cm，而缩短至2cm，甚至在经新辅助放化疗后有lcm正常肠段也已足够。过去认为，距离决定术式的选用和复发的概率及患者的生存；但目前认为肿瘤浸润深度、环周切缘是否阳性和淋巴结受侵情况是决定复发和患者预后更重要的因素。只要肛直肠环未受肿瘤侵犯，就有选择保肛手术的可能。因此，不管距离肛缘7、6或5cm，单纯以距离来决定能否保肛的时代已经过去。

术前重要的是通过直肠指检、腔内超声、CT、MRI等检查了解肿瘤浸润深度，环周切缘是否阳性以及肛直肠环有否受侵，从而决定是否需作术前辅助治疗。对术前需辅助治疗的患者，应待术前辅助治疗结束后6～8周再进行评估以决定术式。对无需术前辅助治疗的患者，原则上如肛直肠环未被肿瘤侵犯且留有2cm正常肠段时，即可作保肛手术。由于肛管的长度存在个体差异，而真正决定能否保肛的是肛直肠环以上至癌肿下缘的距离，因此依据肿瘤距肛缘距离来判断是否能保肛已不再是绝对可靠的因素。

4 新辅助治疗方案逐步完善

进展期直肠癌治疗仍然面临诸多难题，如增加保肛率、提高R0切除率和远期生存率等。新辅助治疗为解决上述问题提供了新的思路。

术前放疗有助于肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率，但对控制肿瘤远处转移作用不大。化疗作为一种全身治疗，有控制肿瘤转移的作用，同时与放疗存在协同效应。因此，术前联合应用放化疗对降低肿瘤局部复发、控制远处转移效果更为明显，并可能进一步提高保肛率、延长总生存时间。体积较大而固定的低位直肠癌（影像学检查提示为T3～T4期）或可能存在淋巴结转移或组织学分化较差而又不伴有远处转移的直肠癌，可从新辅助放化疗中获益，是新辅助治疗的适应证。高位或者原发肿瘤体积较小（T1～T2期）且不伴有淋巴结转移的直肠癌一般不主张进行新辅助治疗。

在欧美国家，对于Ⅱ期及Ⅲ期患者行术前的放化疗已成为标准治疗方案[8]。瑞典一项涉及1 110例直肠癌患者的前瞻性研究发现，术前给予25Gy的短期放疗不仅能将局部复发率从27%降至13%，5年生存率也有所提高[9]。荷兰的一项涉及1 861例患者的前瞻性研究显示，在采用TME技术的情况下，术前短期放疗仍能将术后局部复发率由8.4%降低至2.0%[10]。一项包含8 507例患者的荟萃分析结果显示，术前放化疗能将局部复发率从22.5%降低至12.5%，但对延长5年生存率的效果并不明显[11]。

5 靶向药物逐渐被认可

靶向药物的问世是21世纪直肠癌诊治领域最具影响力的事件之一。目前，直肠癌诊治已步人了“分子分型”和“靶向治疗”时代。其中K-ras、B-raf基因检测尤其占据了举足轻重的地位。通过K-ras基因突变状况的分析能更好地预测抗表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效。CRYSTAL和OPUS研究表明，西妥昔单抗无论是联合FOLFIRI还是FOLFOX方案治疗晚期直肠癌患者，K-ras基因野生型患者的有效率和总生存期都明显高于突变型患者，而对于K-ras基因突变的患者，西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗的疗效与单纯化疗相同[12]。B-raf突变的转移性直肠癌患者似乎预后更差，但无论B-raf突变与否，在转移性直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单克隆抗体联合有效的化疗似乎还是能够使患者获益。目前，NCCN指南推荐用于直肠癌的靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗（2005年）；针对EGFR的西妥昔单抗（鼠源性，2006年）和帕尼单抗（人源性，2007年）。靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期患者的解救性治疗及术前新辅助治疗，而不推荐用于手术后辅助治疗；并建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用，或抗EGFR靶向药物的单独使用（针对有选择的患者）。不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物的联合使用。

6 展望

随着社会经济和医学科学的发展，直肠癌的外科治疗已取得很大进步。首先，在观念上，从传统的以根治肿瘤挽救患者生命为最终目标，转变为力求兼顾彻底消除肿瘤和保肛、提高患者的生活质量；其次，手术方式和手术技术亦发生明显变化，如保肛手术、TME术和腹腔镜微创手术越来越受到重视和推广；再次，谋求以手术为主的多学科综合治疗已获得共识，化疗和放疗已成为直肠癌手术不可缺少的辅助治疗方法；最后，靶向治疗渐被认可并取得明显效果。直肠癌诊治思路和模式正发生变化，必然会对直肠癌治疗产生深远影响，将是直肠癌患者的福音。

[1]Heald R J,Husband E M,Ryall R D.The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence[J]?Br J Surg, 1982,69(10):613-616.

[2]Utkin V V,Tseplite R K,Gardovskis I L.Results of surgical treatment of rectal cancer[J].Vopr Onkol,1985,31(11):81-86.

[3]郁宝铭.低位直肠癌保肛手术理念与技术的发展[J].肿瘤学杂志, 2006,12(1):4-5.

[4]Enker W E.Total mesorectal excision-the new golden standard of surgery for rectal cancer[J].Ann Med,1997,29(2):127-133.

[5]Lacy A M,Garc a-Valdecasas J C,et al.Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastaticcolon cancer:a randomised trial[J].Lancet,2002,359(9325): 2224-2229.

[6]Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group.A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer[J].N Engl J Med,2004,350(20):2050-2059.

[7]Jayne D G,Guillou P J,Thorpe H,et al.Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma:3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group[J].J Clin Oncol,2007,25 (21):3061-3068.

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[12]Spigel D R,Greco F A,Waterhouse D,et al.Phase II trial of FOLFOX6,bevacizumab,and cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2010,8 (7):480-485.

2012-06-18）

（本文编辑:欧阳卿）

310014 杭州，浙江省人民医院胃肠外科

叶再元，E-mail：yezaiyuan@126.com