万苡辰 综述 闫燕 马芙蓉 审校

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)指胃内容物反流进入咽喉部并引起相应损伤，是胃食管反流的形式之一[1]。随着耳鼻咽喉科医师对咽喉反流的认识及理解越来越全面，这种疾病的普遍性逐渐凸显。文献报道，耳鼻咽喉科就诊患者中有高达10%的人是咽喉反流患者，该病也和嗓音异常密切相关[2]。但是，关于咽喉反流的机制及诊断方法，目前仍存在许多争议，本文对咽喉反流的研究现状进行了归纳总结，综述如下。

1 咽喉反流的发病机制

1.1咽喉反流是否是胃食管反流的形式之一 咽喉反流刺激损伤咽部黏膜并引起相应的症状，虽然常和胃食管反流并存，其发生率随胃食管反流的严重程度增加而增加[3]，但目前多数学者仍认为咽喉反流和胃食管反流是两个不同的整体[4, 5](表1[3, 6, 7])。Nino等[8]在建立胃食管反流的动物模型前后分别测定反流图像评分(reflux finding score,RFS)，结果无显著性差异，认为胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GRD)和咽喉病变无关。但由于样本数少、单人评估RFS、缺少组织病理学切片等因素，可能影响实验结果的准确性。

表1 咽喉反流和胃食管反流的比较

1.2咽喉反流引起组织损伤的机制

1.2.1直接刺激 反流的酸性物质及胃蛋白酶直接刺激咽喉黏膜，引起碳酸酐酶、E-钙粘蛋白、鳞状上皮蛋白(squamous epithelium protein,SEP)、热休克蛋白(heat shock protein,HSP)等的变化，导致喉黏膜损伤及不适。碳酸酐酶是喉部抵御酸损伤的重要机制之一。正常的喉部上皮可以分泌碳酸酐酶，催化CO2产生碳酸氢根，并主动泵入到细胞外间隙，从而中和反流的胃酸[9]。其共有11种具有催化作用的同工酶，在喉黏膜中主要存在碳酸酐酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，在不同部位它们的催化效力及分布均不同[10]。Johnston等[11]发现咽喉反流患者的声带及喉室黏膜中碳酸酐酶Ⅲ显著降低，但在后连合，碳酸酐酶Ⅲ则升高，且升高程度和患者症状的严重程度相关。另外，他们在猪的喉部黏膜的体外实验发现，随着pH值降低，碳酸酐酶Ⅰ无变化，碳酸酐酶Ⅲ下降，且当pH≤4时，碳酸酐酶Ⅲ的降低是不可逆的。胃蛋白酶能消化分解细胞间连接结构，通过受体介导的细胞内吞作用进入到细胞内，损伤细胞，释放DNA，同时，可能在Golgi体或溶酶体中重新活化，引起碳酸酐酶Ⅲ和鳞状上皮应激蛋白SEP70减低。在酸暴露环境中，喉部上皮细胞分泌SEP70、SEP53增加，但在胃蛋白酶存在时，该反应消失。另外，胃蛋白酶对细胞的损伤作用具有浓度依赖性，并且，即使pH值高达6，胃蛋白酶仍然具有活性[9～13]。E-钙粘蛋白跨细胞膜存在，是保证细胞间粘连稳定、上皮完整和屏障功能的关键分子，肿瘤患者中该蛋白降低，可以增强侵袭性，降低分化程度。咽喉反流的患者喉部黏膜中E-钙粘蛋白降低，但这是因为胃蛋白酶或酸导致的表达下调还是炎症反应的结果，目前尚不明确[10]。

由于咽喉反流患者中，胃蛋白酶升高，声带和喉室中的碳酸酐酶降低，E-钙粘蛋白水平下调，保护性蛋白质SEP70及热休克蛋白(Hsp70)减少甚至缺失，和保护、润滑、转运、再生、分化有关的大分子糖蛋白MUC基因的表达减低(MUC-2,4,5AC,5B)，共同减弱了黏膜防御机制，介导炎性损伤[9～13]，导致咽部黏膜缺乏食管的廓清酸性物质、唾液通过中和及产生碳酸氢根等保护机制，使患者对反流刺激更敏感，故即使是少量的酸及较短的暴露时间也足以引起喉部炎性改变[3，7]。

1.2.2迷走神经反射 无论是酸反流还是非酸反流，都可以刺激远端食管，引起迷走神经反射，引发的慢性咳嗽和清嗓可以对声带黏膜造成损伤[7, 14]。食管扩张可以通过食管黏膜上的感受器传入，引起上食管括约肌(upper esophagus sphincter，UES)的松弛反射，而使反流物进入到咽喉部引起损伤，Szczesniak等[15]发现有喉部症状的患者该反射的敏感度上调，而保护性的继发性食管蠕动及UES收缩反射则减弱。

1.2.3其他 Altman在喉浆液细胞和黏膜下导管中发现质子泵[16]，为胃酸和胃蛋白酶在细胞水平对咽喉部黏膜损伤机制的研究提供了新的方向。

1.3LPR和其他疾病的关系

1.3.1LPR和喉癌的关系 Ling等[17]发现咽喉反流物可引起喉部炎症，增强烟草和酒精的致癌作用，但不是喉癌的独立危险因素，但本实验的缺陷是实验时间较短。也有研究者建立动物模型后认为反流是喉癌的危险因素，控制胃食管反流有助于减少喉癌复发[18]，目前仍倾向推荐对LPR患者进行喉癌筛查[3, 19]。

1.3.2LPR和食管腺癌的关系 咽喉反流症状被认为比胃食管反流症状存在更多患食管腺癌的风险，食管炎和Barret食管(食管下段黏膜的复层鳞状上皮被单层柱状上皮所取代的一种病理现象，具有一定的恶变倾向)在此人群中皆有一定的发生率，同时，长期应用PPI可致幽门螺杆菌加重胃腺萎缩，导致萎缩性胃炎及胃癌，故对咽喉反流患者也应常规进行食管镜和幽门螺杆菌筛查[3,19，20]。

1.3.3LPR和儿童常见疾病的关系 咽喉反流是儿童声嘶的常见原因。当反流引发间歇性气道痉挛时容易误诊为慢性咳嗽，pH监测是有价值的诊断方式[3]。He等[21]认为LPR和中耳炎有一定关联，他们用酶分析的方法检测了152名分泌性中耳炎儿童的225份中耳积液样本中胃蛋白酶的含量，14.4%的样本显示胃蛋白酶阳性，但缺乏分泌性中耳炎儿童的阴性对照，且该研究样本量较小。

1.3.4LPR和其他疾病关系 也有文献报道喉狭窄、喉软化症、接触性喉部溃疡、喉喘鸣、慢性鼻-鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、牙釉质损伤、婴儿死亡综合征等也可能与咽喉反流疾病相关[3,5,19,22]。

2 诊断

2.1根据症状和喉镜表现诊断 由于缺少严谨的入选标准以及相应的多中心大样本研究，咽喉反流的诊断一直是临床工作的难题之一[2]。咽喉反流有多种多样的非特异症状，常见的有咽异物感、声嘶(晨起明显)、慢性咳嗽、发声预热时间(prolonged warm-up time)延长、清嗓、咽痛、发音困难、呼吸困难、口臭、多痰、咽干等，其中前三者尤其常见。然而，上述症状亦可由细菌或病毒感染、声带外伤、过敏、后鼻滴漏等多种病因引起，这种症状的不典型是造成咽喉反流疾病既有漏诊也存在过度诊断的重要原因，因此，如果上述症状长期存在，需要详细检查以排除肿瘤等严重疾病[1～3, 23～25]。

Belafsky等提出的返流症状指数(reflux symptom index,RSI)>13[26]和RFS>7[27]的量表分别对症状及内镜下反流相关喉部病变的严重程度进行量化，有助于诊断及对治疗效果的评估[23]。前者包括声嘶、清嗓、喉部分泌物多、吞咽困难、呼吸困难、进食或躺下后咳嗽、长期咳嗽、咽喉部异物感、反酸烧心9项症状，后者涉及声门下水肿(假声带沟)、喉室消失、红斑或充血、声带水肿、弥漫性喉水肿、后连合增生、肉芽肿、喉内粘液附着8项体征，此外，还可以有杓间及环后区水肿红斑、咽部淋巴滤泡增生、声门下狭窄、环杓关节僵硬等征象。杓间的改变及假声带沟对抑酸治疗敏感，增加了其和反流相关的可能性。但是，目前尚缺乏公认的较为特异的咽喉反流的镜下表现，评估的主观差异变动性较大，并且，有学者发现高达80%的无症状人群也可出现如杓间增生、红斑、肉芽肿、咽后壁淋巴滤泡增生等“异常”(但此研究没有用pH监测排除可能的隐形反流)，所以通过纤维喉镜诊断咽喉反流也受到一定质疑[2,3,23,25]。

国内学者李进让[28]提出根据症状、体征及对生活质量影响相结合的方法，将咽喉反流严重程度分为轻度、重度、致命性三度，并分别对应选择H2-受体阻滞剂、质子泵抑制剂、手术等不同的治疗方式。

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对于存在可疑LPR症状的患者，应该进行头颈部的全面检查，包括嗓音学、肺功能、声带运动、喉肌电图等，频闪喉镜对于评估声带边缘黏膜的振动功能也有重要意义[3]。

2.2pH值监测和阻抗监测 pH值监测很长时间内被认为是诊断咽喉反流的金标准，但近年来此观点越来越受到质疑[7, 25]。有学者认为若探测器的远端(食管端)暴露在酸性环境中很短的时间内，即可在近端探测器监测到pH突然降至<4，那么LPR事件就非常明确，若24小时中pH<4的百分数>1%，就可以确诊LPR[23]。但是，也有学者认为，患者的个体差异性非常大，同样的反流次数，对有些患者可以造成明显不适，但在另一些人群中却无症状及喉镜表现。另外，所谓的pH正常值，如上面提到的pH<4以及持续时间，只是常用的指标，目前并无可信的标准值，也不是在规律用PPI治疗人群或进行细致的食管外反流筛查的人群中制定的，对咽喉反流患者的针对性较小[3, 29]。Reichel等提出应将pH<4及pH<5两个酸反流面积指数联合应用才能提高LPR诊断的准确率(反流面积指数RAI，通过综合计算在特定pH下的反流次数及时间[29,30]，可以客观地评估反流程度[2])。也有研究者提出，因为唾液的中和作用，应该将下咽pH<5作为更可靠地近端反流的指标[31]。加上此检查的监测结果受到探针摆放位置、酸反流是否正发生于监测时间段从而可以被捕捉到、无法探测到气体及弱酸反流(有人认为这恰恰是常见的情况[32])以及对结果的阐述等诸多因素影响，其可信度降低。例如，下咽探针容易干燥从而产生假阳性，准确的数据需要依赖食道测压确定探针的正确位置且如果多次测量需位置一致[2]。但目前整体情况是暂缺公认的可靠诊断标准，导致LPR诊断困难，也容易过度诊断，同时，pH监测的结果难以预测治疗的有效性[1]。并且，由于患者耐受性较差、时间成本及费用均较高、数据解释困难等原因均更加限制了此方法的应用。

目前认为，可活动多通道腔内阻抗和pH监测设备是诊断咽喉反流较好的方法。因为事实上，除了胃酸，反流的成分还可以有气体、液体及其他非酸物质，而上述设备根据两个金属电极之间不同的流动物质(气体、液体、团块)的阻抗变化及与pH监测结合，能对反流[酸反流、非酸反流、液体(阻抗减少)、气体(阻抗增加)等]有一个完整的描述，较为客观真实[33]。最远端两个相邻的阻抗值在2秒内较基线降低50%，最上端阻抗通道清除反流物质的时间超过2秒，则可以证实发生了反流[33]。

2.3行为改变及质子泵抑制剂(proton pumpinhibitor,PPI)经验治疗有效 目前，国内外学者对于经验性抑酸治疗有效有助于咽喉反流的诊断的观点均表示认可，普遍的观点是用质子泵抑制剂规律治疗2～3个月，如果患者的症状及喉镜表现均较前有所改善，则进一步明确为咽喉反流疾病，若无明显改善，则需要行24 h pH监测进一步明确有无反流疾病[28,34]。Masaany等[4]发现潘妥拉唑经验性治疗诊断咽喉反流有较高的敏感性(92.5%)，但特异性较低。但对抑酸治疗无反应不能就此认为患者不存在咽喉反流疾患，因为抑酸药仍无法抑制部分严重咽喉反流患者胃酸的分泌，需要增加剂量或其它药物[3]。

Masaany[4]、Ford等[23]认为以下3个方法有助于LPR的诊断：行为和经验药物治疗有效，内镜下可见黏膜损伤，多通道阻抗及pH监测证实有酸反流事件。

2.4无线Bravo系统 该系统通过鼻腔将胶囊探测器置入环咽肌下方进行测试，患者耐受良好且对正常活动影响较小，为咽喉反流诊断提供了新的方式[35]。Karamanolis等[36]研究发现，该系统患者耐受良好，可以将测量时间从24小时延长到48小时，增加了胃食管反流患者的检出率。

2.5嗓音声学分析可以提供重要的辅助信息 咽喉反流的患者常有声嘶、间断的发声困难或发声易倦等，患者声音质量和发声功能受限，嗓音声学指标可有异常。文献报道，咽喉反流和至少50%嗓音异常的患者有关[1, 5]。因为炎症和声带水肿增加了声带的质量，张力减低，僵硬度增加，减弱了其运动，导致嗓音基频和强度降低。声带闭合不全引起的漏气现象也可以导致音量减低。为维持声带振动增加的喉阻力和更强的内收力，以及为补偿低谐噪比带来的发声干扰也可引起嗓音声强变化[37～39]。嗓音幅度轮廓(voice range profile，VRP)包含高频限制、音高范围、最小强度、最大强度、嗓音幅度轮廓面积、高频面积，可协助明确嗓音极限能力的动态范围，暴露全频率和强度范围内的嗓音缺陷，但提取时间长。言语幅度轮廓(speech range profile,SRP)包含基频、言语音调范围、最大强度、言语强度范围、言语曲线斜率，可将功能性语言活动可视化，采取阅读短文的形式，简便易行，适用于门诊等繁忙工作场所。VRP和SRP从不同维度反映了嗓音的性质。Siupsinskiene等[38]对比了咽喉反流和正常人群中VRP和SRP的各个参数，发现VRP的全部6个参数和SRP 5个参数中的3个都存在显著性差异，其中VRP中的最大-最小强度范围是最能反映咽喉反流的指标，而且上述诸项指标即使对轻微的咽喉反流也有足够的敏感度。Ma等[39]发现2个SRP指标结合(基频范围和最大强度)判断嗓音异常的准确性和3个VRP(VRP 面积、 最大强度和最小强度)(96.1%)指标结合几乎相同，有很好的临床应用价值。所以，嗓音声学分析可以为咽喉反流的诊断提供有效地辅助信息。

2.6黏膜活检 有学者认为，胃蛋白酶虽然在pH 6.5以上就会失活，但仍然可以保持稳定，且在pH下降时(3～6.5之间，但较明确的是小于5)可以重新活化，当酸反流事件发生时可以加重喉部黏膜的损伤，尤其是对酸更加敏感的声门下和声带黏膜。喉部分泌物或者喉组织中的胃蛋白酶与反流症状的严重程度及内镜下表现相关联，有较高的敏感性和特异性，在行抗反流手术后其明显降低，故可以作为咽喉反流的诊断指标[22,40,41]。咽喉反流患者中胃蛋白酶升高，声带和喉室中的碳酸酐酶减低，削弱黏膜防御机制，造成损伤[11～13]。但咽喉反流患者声带后联合中碳酸酐酶增加，增强了缓冲能力，是这一区域肿瘤少见的重要原因[9]。总之，声带和喉室中胃蛋白酶增高和碳酸酐酶减低相结合将有助于咽喉反流的诊断，同时也可以作为将来研究的治疗靶向[2,3,9,23]。

2.7钡餐造影 Kimura等[42]认为钡餐造影可以显示是否存在食管廓清能力降低及胃酸滞留，可以作为对老年人咽喉反流的重要筛查方法。

总之，虽然目前咽喉反流的机制和诊断尚存在诸多不明确的地方，但人们对每一个疾病的认识理解都有一个逐步深化的过程，有待继续探索和思考。

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