陈海伟，杨 丹

（赤峰学院 生命科学学院，内蒙古 赤峰 024000）

人类染色体病研究进展

陈海伟，杨 丹

（赤峰学院 生命科学学院，内蒙古 赤峰 024000）

人类核基因组有24条染色体，分别为22条常染色体和2条性染色体（X染色体和Y染色体）.人类的很多疾病与染色体的结构与数量、以及其上的基因变化有密切关系，且具有一定的遗传学效应.人类遗传疾病可以分为孟德尔遗传病、多基因遗传病和染色体病.随着生物学的研究已进入后基因组时代，分子生物学、细胞学以及遗传学的迅猛发展，科研工作者对人类染色体病的研究也越来越透彻.本文主要介绍一下人类染色体病的研究方法，人类染色体病的分类及其到目前为止人类已发现的染色体病的种类.

染色体；染色体病；染色体畸变；核型

染色体是组成细胞核的基本结构，是基因的载体，染色体数目或结构异常导致的疾病就称为染色体病.目前在人类遗传疾病中染色体病所占的比例为1/10，新生儿中染色体异常的发病率为0.5%.一般来说遗传病比较难治愈，医疗费用很高，不仅给病人及其家庭带来极大的经济压力和精神压力，而且对社会也会造成一定的影响.研究染色体病可以降低这些影响，对优生优育以及提高人口素质有很重要的作用.

1 人类染色体病的研究方法

1.1 细胞遗传学方法

常规核型分析：人类染色体核型记录是根据染色体相对长度及着丝粒位置来排序和分组的，正常人的1-22号常染色体和X、Y染色体可分为A-G的7个组.A组包括1-3号染色体；B组包括4-5号染色体；C组包括6-12+X染色体；D组包括13-15号染色体；E组包括16-18号染色体；F组包括19-20号染色体；G组包括21-22+Y染色体.核型记录的标准格式：正常女性的核型是46，XX；正常男性的核型是46，XY.

染色体显带分析：分为G带、C带、Q带、R带、T带、N带（核仁缢痕带）的分析.

G带即Giemsa带，将中期染色体制片经胰酶或碱、热、尿素、去污剂等处理后再用Giemsa染料染色后所呈现的染色体区带[1].C带是指着丝粒异染色质带，将中期染色体先经盐酸，后经碱处理，再用吉姆萨染色，显示的是紧邻着丝粒的异染色质区.R带是指中期染色体不经盐酸水解或不经胰酶处理的情况下，经吉姆萨染色后所呈现的区带，所呈现的是G带染色后的带间不着色区，故又称反带.T带又称端粒带，是染色体的端粒部位经吉姆萨和吖啶橙染色后所呈现的区带，典型的区带呈绿色[1].

1.2 分子遗传学方法

目前可通过体细胞杂交技术、限制性片段长度多态性（RFLP）分析、短串联重复序列（STR）多态性分析、Southern印记技术、酵母人工染色体克隆、cDNA技术、显微切割技术、DOP-PCR（变性寡核苷酸引物PCR）技术等方法对人类染色体进行研究[2].也可以用荧光原位杂交技术（FISH）、多色荧光原位杂交（M-FISH）技术、比较基因组杂交（CGH）技术、引物原位标记（PRINS）技术[3]、定量荧光 PCR（QF-PCR）、多重连接探针扩增（MLPA）技术、光谱核型分析技术（SKY）[4]等技术手段来研究人类染色体.

目前最常用的研究方法还是染色体荧光原位杂交技术，荧光原位杂交是一种应用荧光物质标记的特异性DNA或RNA探针选择性地与靶细胞染色体的一个位点或区段、整个长臂或短臂甚至整条染色体进行原位杂交，然后用荧光显微镜对荧光标记的染色体进行检查.具有快速、安全、经济、灵敏度高、特异性强等优点.目前用于FISH的探针有重复序列探针和涂染探针[5].

2 人类染色体病产生的原因

人类染色体病的发生是由染色体畸变造成的，染色体畸变可分为染色体数目畸变和染色体结构畸变.目前整个地球环境的污染都比较严重，环境中存在若干导致染色体畸变的物理、化学以及生物因素，它们都会导致染色体发生变异，这对人类健康是一个潜在的重大威胁.

2.1 染色体数目畸变

正常人体含有46条染色体，生殖细胞中含有23条染色体，只要偏离正常值都属于染色体数目异常，染色体数目异常包括整倍体、非整倍体（产生机制：减数分裂染色体不分离和减数分裂染色体丢失）和嵌合体（产生机制：受精卵卵裂染色体不分离和受精卵卵裂染色体丢失）.非整倍体又可分为单体、缺体、三体、多体.

2.2 染色体结构畸变

染色体结构畸变常见的有缺失、环状染色体、等臂染色体、倒位、易位、罗伯逊易位、重复、平衡易位携带者和倒位携带者以及罗伯逊易位携带者[6].

缺失是指染色体部分丢失.

环状染色体是指一条染色体的两臂各发生一次断裂，其两末端片段都丢失，两个断头相互连接使染色体形成环状[7].

等臂染色体是指由染色体的着丝粒发生横向断裂，于是两个染色体单体的断臂组成一条等臂染色体而两个长臂组成另一条等臂染色体[7].

倒位是指一个染色体臂的一段移接到另一非同源染色体的臂上的结构畸变.即由于一条染色体上发生了两次断裂断裂口之间的片段原地旋转180度后重新接合，从而导致基因位置颠倒.

易位是指一段染色体片段的位置改变.分为易位和相互易位.一条染色体的一段搭到一条非同源染色体上去叫易位.如果两条非同源染色体相互交换染色体片段叫相互易位.

罗伯逊易位也叫着丝粒融合，一种特殊类型的交互易位，两个端部着丝粒的染色体在着丝粒处发生断裂以后，一个染色体的长臂与另一条染色体的短臂发生交换，结果形成一个大的染色体和一个由两个短臂愈合而成较小的染色体，后者在减数分裂过程中丢失，并且在丢失以后，对该易位染色体的生长发育没有明显的影响[6].

重复是指某条染色体上的某个区域增多了一份.重复可能由于插入或相互易位造成.

3 人类染色体病的分类

3.1 常染色体病

由1-22号常染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病就称为常染色体病.可以分为三体综合征、单体综合征、部分三体综合征和部分单体综合征[8].

3.2 性染色体病

性染色体病是由性染色体X或Y染色体结构或数目异常引起的疾病.这类疾病的共同特征是性发育不全或两性畸形、智力低下等，也可表现为原发性闭经、生殖力下降或智力较差.可分为Turner综合征、超X综合征、克氏综合征、超Y综合征、脆性X染色体综合征等[8].

4 目前已发现的人类染色体病的种类、数目及其定位

4.1 常染色体三体综合征

三体是染色体在减数分裂后期I或后期II不分离而造成的.最常见的三体综合征为13、18、21三体综合征.

13三体综合症(Patau syndrome)：又称帕韬综合征.80%的病例为标准型，核型为46，XX(或XY)，+13，其余的为嵌合型或易位型.易位型通常以13和14罗伯逊易位居多.患者有一条t(13q14q)易位染色体，核型为 46，-14，+t(13q14q)，新生儿中发病率为1/6000.男性高于女性.13三体综合征的典型症状是面部畸形，如小头、前脑发育缺陷等，脑及内脏畸形，如无嗅脑等，癫痫发作，肌张力低下，伴有多指（趾），手指相叠加.90%的患儿出生6个月后死亡，存活至三岁的少于5%，平均寿命为130天，预后不详[9].

18三体综合征(18-trisomysyndrome，Edwards syndrome)：又称爱德华综合征.18三体标准核型占80%即47XX(XY)+18，嵌合型占10%即46XY(XX)/47XY(XX)+18，易位型占10%即D/E或E/G易位，其余可见双三体48XXY(XXX)，+18.新生儿发病率约为1/3500-1/7000.女性与男性发病率比为4:1.18三体综合征的特征性表现为手指屈曲，有手指叠加和多指现象，生殖系统发育不全.身体发育迟缓，面部畸形，如鼻孔上翻，腭弓高且窄.90%有不同类型的心脏病，40%有马蹄肾，40%有消化道畸形，骨盆狭窄，预后不详.

21三体综合征（Down Syndrome）：又称先天愚型或唐氏综合征.也是人类发现最早的一种染色体病.92.5%的21三体综合征标准核型为47，XX（或XY），+21.易位型21三体综合征，3p、3q部分三体综合征.群体发病率为1/600～1/800，21三体综合征的典型症状是患儿呈典型痴呆面容，眼间距宽，舌大并常伸出口外，四肢关节过度屈曲，50%左右的患儿有先天性心脏病.50%患儿在5岁前死亡，患者平均寿命为16岁.随着医疗水平的提高，患者寿命明显延长，可达40岁左右[10].

4.2 常染色体部分单体、部分三体综合征（见表1）

表1 常染色体部分单体、部分三体综合征[2,11]

4.3 染色体缺失导致染色体病

目前已发现染色体缺失导致的染色体病大约有8种，所涉及的染色体包括1号，8号，11号、13号，14号，16号、22号等.如猫叫综合征、肾母细胞瘤、多发性骨髓瘤、Langer-Giedion综合征等.

猫叫综合征：是Lejeume及其同事于1963年首次发现的.是最常见的染色体缺失综合征，核型为五号染色体短臂缺失，即5P-.群体发病率为1/50000[12].且女性多于男性.缺失部位内含5p14或5p15.该病的主要临床表现为高调的猫叫样哭声，生长发育障碍和严重的智力低下，还伴有特殊的面容，而且肌张力低下，髋关节脱臼，脊柱侧凸，先天性心脏病.患者预后的死亡率较低，很多可以活到成年，预后不良.

肾母细胞瘤；又称神胚胎瘤.核型为染色体11p15区杂合子缺失，发病率男性高于女性，发病年龄的最高峰是1～3岁，平均年龄为15个月.典型症状为泌尿系统发育异常，肾早衰，先天畸形，智力障碍等.目前治疗效果很好，存活率已达到80%.90%的预后都比较好.

神经母细胞瘤：染色体1p36.1和1p36.3等区域有杂合性缺失，临床表现贫血、疲乏、兴奋、体重不增或下降，或不定型发热.压迫气管引起咳嗽、呼吸困难，高血压、多汗、心悸、脉频及腹泻，预后不详.

多发性骨髓瘤：14q32不正常易位，伴有13q缺失，主要临床表现是贫血、骨骼疼痛肾功能不全，骨骼畸形，皮肤黏膜苍白，少数肝脏脾脏肿大，预后不详.

Langer-Giedion综合征：缺失位于8q23-8q24区域，主要临床表现为智力障碍，异常脸型和椎状垢，多发性外生殖器疣和干垢端畸形，预后不详.

视网膜母细胞瘤：在视网膜母细胞瘤中发现13q、13q12.1、13q32、13q13-13q32 区域缺失. 多见症状为继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等.眼球膨大，形成“牛眼”外观，缺失区域不同症状也不同.如13q14-13q32的缺失的患者的主要表现为多重心脏异常，听觉障碍等，预后不详.

DiGeorge综合症：90%患者均有22q11序列缺失，临床症状是心血管异常、胸腺和甲状旁腺的缺如或功能下降，咽弓发育不全，预后不详.

4.4 染色体易位导致的染色体病

典型的染色体易位是22号染色体长臂上一段与9号染色体长臂末端相互易位造成22号染色体长臂明显变短形成了费城染色体（Ph染色体）.染色体易位很容易导致胎儿流产或产生死胎，由于染色体易位导致的染色体病简介如下.

慢性粒细胞性白血病：90%为费城染色体阳性，即t(9;22)(q34;q11)[2]，10%为费城染色体阴性，突出特征为脾肿大，贫血，晚期血小板减少时皮肤、齿龈易出血，预后阳性优于阴性.

急性非粒细胞性白血病：8号染色体与21号染色体易位，核型为t(8;21)(q22;q11).典型临床表现为贫血、继发感染、出血肝脾淋巴结肿大病情发展较快，自然病程仅数月，预后不详.

8p11骨髓增值综合征：8p11片段发生易位导致，此病可见于各年龄组，最小者3岁，最大者84岁.发病率男性高于女性.主要症状为髓系和淋巴系增生，淋巴结肿大，上呼吸道梗阻，疲乏无力，体重下降，预后不详.

Burkitt淋巴瘤：核型为8号染色体长臂（8q24）与2号染色体短臂（2p13）或22染色体长臂（22q11）或 14号染色体长臂（14q32）相互易位.最常见的核型为8号染色体长臂（8q24）与14号染色体长臂（14q32）相互易位.患者主要为儿童和青年人，发病率男性高于女性.典型症状为肿瘤常发生于颌骨、颅面骨、腹腔器官和中枢神经系统等，也可波及其它脏器包括胃、肠、腹膜、肝、脾，肺、长骨及脑少见，约20%侵犯淋巴结，预后不详.

4.5 微结构异常染色体病

微结构异常染色体病是一类由于染色体微小结构异常所致的具有复杂临床表现的遗传性疾病.这类综合征最常见的染色体结构异常为缺失，其次为重复，缺失或重复的片段一般小于5Mb，低于染色体显带检查分辨率的下限，因此使用常规方法无法或较难发现.现已发现的微结构异常染色体病大约有六十种，发病率自2/10万～25/10万.所涉及的染色体包括 1、2、4、5、11、15、16、17、20、22 号和 X染色体等（见表2）.

表2 微结构异常染色体病[2]

4.6 性染色体病的简介

Turner氏综合征：又称先天卵巢发育不全综合征.典型核型为45，X，占55%，其余为嵌合型和结构异常的核型常见的嵌合型46，XX/45，X和46，X，i(Xq).发病率为1/2500，自发流产儿的发病率为7.5%.新生儿发病率为1/5000.典型症状女性性腺发育不全，原发性闭经，身材矮小，蹼颈，肘外翻，智力一般正常或稍差[6].

Klinefelter综合征：又称先天性睾丸发育不全或克式综合征.80%的核型为47，XXY.15%的患者为嵌合型，46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY；其他核型约为 5%，如：48，XXXY；49，XXXXY.群体发病率为1/1000.典型症状男性第二性征发育差，例如无胡须，体毛少，睾丸发育不全，25%的患者出现乳房发育，患者一般身材高，四肢长[6].

超X综合征：又称超雌综合征.正常女性染色体组型为46，XX，而该综合征患者染色体组型多数为47，XXX，也有少数为 48，XXXX或 49，XXXXX；也有些人与正常细胞组型或（45，XO）嵌合.出生此类患儿的母亲年龄往往较大，但父母染色体不见得有异常改变.典型症状是智力以及生育力都略有下降，有随X数目增多而病情加重的倾向.

超Y综合征：又称XYY综合症.典型核型为47，XYY.也包括其他核型如XXYY，XYYYY等.临床表现有很大不同，典型症状为多数患者身材高大，智力无明显异常或仅轻微变化，或存在言语发育迟缓，性格行为异常、暴躁或孤僻，具有攻击性行为或抗社会性格.临床症状的严重性与Y染色体数目的递增无关.多数患者生存期及发育均正常.

脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）：脆性位点是一种在染色体特定位置出现的断裂点，但是它并不完全断裂，而是呈一裂隙的现象，即在此断裂点还可见有一细丝相连或者有不着色的染色体相连接.而X染色体脆性部位位于长臂2区7带（Xq27），在Xq27处有脆性部位的染色体称为脆性X染色体，由此导致的染色体病就为脆性X染色体综合症.此病的发病率为1/1000～1/1500.表现为中度或重度智力低下，在所有男性智力低下患者约19%～20%为本病所引起.发育快、面中部发育不全，前额突出、大耳、高颧骨，另一个重要表现是大睾丸症，有些患者还伴有多动症、孤僻及攻击性行为，预后不详.

5 展望

随着分子细胞遗传学的不断完善和发展，研究人员对人类的染色体和染色体病的研究越来越成熟.人们对染色体病的认识也愈加深入.染色体病的诊断技术也得到了长足的发展，其中包括产前诊断、家系分析等手段的运用.相信在不久的将来染色体病对人类的危害会大大降低.随着分子遗传学研究方法的不断成熟.人们也在不断的探索如何提高分子细胞遗传学技术的分辨率和灵敏度.以便检测微小基因异常.研究具有更高灵敏度和特异性以及更经济快速的技术将是未来染色体病研究工作中的重点.

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1673-260X（2012）02-0113-05