孔轶

肝脏是恶性肿瘤最常见转移脏器，目前肝转移瘤主要治疗手段包括全身化疗，局部治疗如手术、射频消融治疗、经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)等。手术切除对可切除肝转移瘤疗效肯定，但大多数患者在发现肝转移癌时已失去了手术切除的指征;而化疗则不能达到彻底杀灭肿瘤细胞的目的［1］。近年来射频消融(Radiofrequency Ablation，RFA)以其微创、安全、病灶毁损完全，且能反复治疗等特点，在肝脏转移瘤治疗中获得广泛认可［2、3］。本文回顾分析RFA联合全身化疗治疗肝转移瘤的疗效，探讨其临床利用价值。

资料与方法

1.研究对象:收集2005年1月至2008年6月在我科就诊的肝转移瘤患者46例，男30例，女16例，年龄36岁～73岁，中位年龄53.5岁。原发肿瘤分布:结、直肠癌22例，乳腺癌6例，胃癌5例，肺癌(非小细胞)6例，鼻咽癌3例，卵巢癌2例，胆囊癌1例、胰腺癌1例。病灶总数110个，其中1个病灶者12例，2个病灶者14例，3个病灶者14例，＞3个病灶者6例。单个病灶直径(以病灶长径与短径之和的1/2 计)最小者 1.2cm，最大者 7.0cm，平均 3.1cm。入组标准:①全部病例原发性肿瘤均经手术切除和病理证实，肝内转移灶均经CT和B超证实;②术后未行化疗或者末次化疗超过6月者;③初始治疗时除肝脏外无其余脏器转移证据;④排除重度黄疽，大量腹水，肿瘤外凸，肿瘤累及胆囊、肝门及紧贴膈肌的患者;⑤患者ECOG评分0～2分，肝功能评级在Child A级，重要脏器功能基本正常;⑥所有患者均无法手术或患者主观拒绝手术。

2.治疗设备:引导及动态观察采用美国GE L5型彩超;射频治疗仪采用美国泰科威利(Tyco Valleylab)Cool－Tip RF System治疗系统包括:①脉冲式射频发射主机，最大功率200W，频率480KHz;②中空冷循环电极:17G单束电极，长度15cm，前端射频发生裸露端3cm;③回路极板;④冷循环泵，在消融时驱动针杆内冷水循环。

3.治疗方法

(1)RFA方法:术前B超引导下选定穿刺点，设计穿刺路径，先行肝穿刺活检，再根据瘤体深度行射频电极穿刺，B超确认射频电极裸露端位超过肿瘤最下部1cm后先开启冷循环泵，然后选择阻抗模式进行RFA治疗，每个位点治疗时间设为12分钟，平均每个位点10分钟，根据瘤体大小、位置及不规整性，采用每次退1cm的多针、多点、多层面重叠治疗，直至肿瘤浅面，使凝固区域超过瘤体1cm，力争达到肿瘤完全毁损。对于多发肿瘤，则先治疗深部病灶，后治疗浅部病灶。治疗结束时，测定局部温度，最后针道加热至90℃ ～100℃后退针，起进一步烧灼针道和止血作用。术中同时心电监护并备齐抢救药品，术后予一周左右护肝及相应对症支持治疗。

(2)化疗方法:RFA结束后1周，病人一般情况好转，复查肝功能恢复即开始行全身化疗。化疗方案选择以病人既往是否行化疗决定，一般进行4～6周期，根据病人情况，适当调整化疗剂量。均采用目前各病种的主流治疗方案，具体如下:结直肠癌采用FOLFOX4方案12例，FOLFIRI方案10例;胃癌采用FOLFOX6方案;乳腺癌均采用TAC方案(ER和或PR阳性者联合内分泌治疗);肺癌、鼻咽癌及卵巢癌均采用TP方案;胆囊癌采用XELOX方案;胰腺癌采用GP方案(表1)。每周期化疗前后均复查血常规、肝肾功能、心电图。

表1 各病种具体化疗方案药物及用法

FOLFOX4方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 －Fu 600mg/m2 civ持续22小时 d1、2;2周重复.FORFIRI方案CPT11180mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 5－Fu 600mg/m2 civ持续22小时 d1、2;2周重复.FOLFOX6方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 400mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv d1、接5－Fu 2400mg/m2 civ持续46－48小时;2周重复.TAC 方案 E －ADM 60mg/m2 d1、DTX 75mg/m2 d1、CTX 500mg/m2 d1;3周重复.TP方案 TXL 135mg/m2 d1;DDP 25mg/m2 d1－33周重复.XELOX方案L－OHP 130mg/m2 d1;Xeloda 1000mg/m2 bid×14d;3周重复.GP 方案 GEM 1000mg/m2 d1，8;DDP 25mg/m2 d1－3;3周重复

4.随访及疗效:RFA后1周复查彩色超声多普勒血流显像(CDFI)及增强CT明确病灶坏死情况，化疗期间每2周期结束复查CDFI及增强CT，以后每2～3个月复查CDFI及增强CT，1年后每4～6个月复查CDFI及增强CT。根据CDFI、CT平扫和增强检查作为RFA疗效评判的标准:①完全坏死:CDFI检查病灶内无血流，整个病灶回声增强;CT检查见病灶呈均匀低密度，增强扫描未见病灶及其周边强化;②部分坏死:CDFI检查病灶内有血流，病灶回声部分增强或不增强;CT增强扫描见病灶或其周边有强化。全部病例随访至2011年5月，随访期间出现复发或转移病例均再行RFA治疗或更改方案化疗(包括分子靶向治疗)。主要评价:生存期(中位生存时间、中位无进展生存时间)及1、2、3年总生存率。

5.统计学分析:统计软件采用 SSPS 17.0，Kaplan－Meier法计算生存期和总生存率。

结 果

1.不良反应:RFA术中46例均有不同程度的肝区疼痛发热感，25例出现右肩酸痛，6例出现恶心、呕吐，4例出现胸闷、右上腹不适，术后均缓解。术后均出现低－中度发热和一过性的转氨酶升高，予以对症、护肝治疗后，均在一周左右恢复正常，全组病人RFA后无一例针道种植、肠穿孔、胆囊穿孔及肿瘤破裂出血等严重并发症发生。RFA后化疗病人副反应主要以消化道反应及骨髓抑制为主，但均以Ⅰ、Ⅱ度为主，化疗结束给予对症支持治疗后好转。5例病人出现Ⅲ度及以上骨髓抑制，系采用TP或TAC方案，使用G－CSF后均顺利恢复。

2.治疗效果:全组46例病人共进行57次RFA治疗，其中35例进行1次RFA治疗，根据复查CDFI和CT情况11例进行2次RFA治疗，末次RFA后1周CDFI及CT复查显示本组110个病灶肿瘤完全灭活率达93.6%(103/110)，7个部分坏死病灶直径均＞5cm。RFA后全组病人均顺利完成4～6周期全身化疗。随访时间为6～50个月，无一例失访，其中仍有7例存活(4例无瘤生存)，局部复发率为10%(11/110)，中位生存期为31个月，而中位无进展生存期为10.9个月。随访期间复发及转移病人中有15例再行1～2次RFA治疗。全组病例1、2、3年总生存率为 86.9%、58.7%、34.8%。(图 1)

图1 肝转移瘤射频消融联合化疗治疗后总生存率曲线

讨 论

由于解剖学上双重血供、血运丰富的特征和肿瘤细胞分子生物学特性，肝脏成为恶性肿瘤最易发生转移的器官之一，约50%死于肿瘤患者尸检时可发现肝脏转移［4］，肝转移治疗因此成为决定恶性肿瘤预后的关键。外科手术切除一直是其首选治疗方法［5］，但实际上由于解剖位置、转移瘤大小、转移瘤数目、或剩余肝组织不能代偿正常肝功能及患者对手术的耐受性和抗拒性等原因，使大多数患者在发现肝转移瘤时无法行手术切除，能手术切除者仅10% ～20%［6、7］。因此随着医学的不断发展，除全身化疗外，越来越多的非手术辅助治疗手段和综合措施应用于肝转移瘤，如射频消融、冷冻、微波、经皮肝动脉栓塞化疗及瘤内无水乙醇注射等，而在众多治疗中，射频消融联合化疗被认为是较有前景的治疗模式［8、9］。

射频消融术(RFA)是一种微创性肿瘤原位治疗技术，即借助于超声或CT等引导，将电极针直接插入肿瘤内，通过射频能量使病灶局部组织产生高温，最终凝固和灭活软组织及肿瘤［10］。自1990年Rossi等［11］报道以来，经过多年的发展和改进，RFA以其微创、安全、病灶毁损完全，且能反复治疗等特点，目前已成为肝转移瘤非手术治疗的主要手段。Livraghi等报道采用冷却电极针治疗88例134个肝转移灶，63%的病例肿瘤完全坏死［12］;国内武金玉、陈敏华等报道RFA治疗91个直径在1.5～7.2cm的肝转移病灶后1月肿瘤灭活率达95.6%［13］。本组110个病灶RFA后一周肿瘤灭活率达93.6%，和国内报道相当，仅部分直径均＞5cm病灶未能完全消融;RFA治疗期间仅有腹痛、肩痛、发热等常见并发症，无严重并发症发生;而后续复发转移病例中15例再次RFA治疗。本组以上研究结果均提示RFA治疗肝转移瘤方面拥有极大优势。但是RFA作为一种局部治疗，其必然也有治疗的局限性，有诸多因素影响RFA疗效:①病灶大小，其中＞4cm者复发几率高达40%［14］;②多发病灶，特别是＞5个病灶，治疗效果欠佳［15］;③肝转移同时，一些微小转移灶难以发现;④肝转移瘤的转移特性导致肝外复发;⑤肝转移灶来源也影响预后。由此可见，为有效抑制肝转移瘤的复发、转移，联合其他方法进一步巩固RFA疗效显得尤为重要。

全身化疗是恶性肿瘤肝转移最为常用的治疗方法，但由于化疗的不彻底性，且受肿瘤负荷、肿瘤细胞对化疗药物敏感性以及化疗不良反应等的限制，单纯的全身化疗难以达到有效控制肿瘤的目的，同时化疗的毒副作用可能影响患者的生存质量，有报道肝转移全身化疗的生存期仅有12个月左右［16］。在这种情况下，化疗也必须联合其他治疗方法才能提高肝转移瘤治疗效果。试验研究显示，射频与化疗药物之间有协同的抗肿瘤作用，这在临床中也得到证实［17］。本组研究中我们即采用 RFA联合化疗，并取得良好效果。经治疗后局部复发率约10%，中位生存期达27个月，而中位无进展生存期达10.9 个月;1、2、3 年总生存率达 86.9%、58.7%、34.8%。明显优于全身化疗，与国内陈敏华、严昆等［18、19］报道相对比，有更低的局部复发率及更长的生存期。以上结果均说明RFA联合化疗后疗效提高。

本组研究还有一点值得一提，所有病例均采用RFA后化疗，这与Machi等报道相一致，他们报道100例结直肠癌肝转移患者射频消融术后化疗组和射频消融术前化疗组之间，其中位生存时间分别为48月和22月，有较为显著差异［20］。结合本组研究，我们认为RFA后化疗治疗肝转移瘤较合理:①RFA杀灭绝大多数肿瘤，特别是对于单个较小(最大直径小于4cm)的转移灶甚至能完全杀灭，减轻肿瘤负荷，提高化疗有效率，并可能减少化疗时程，减低化疗强度，改善病人生存质量;②RFA后化疗，可以进一步杀灭微小肝内及远处转移灶，降低复发和转移机率，巩固RFA疗效;③化疗对肝功能有一定的损伤，对其后的RFA有不良影响;④化疗后有一部分病灶影像学不能显示，但并未完全杀灭，影响RFA定位及消融范围判断;⑤不能忽视的一点是患者主观情绪，化疗后全身副反应较多，再行RFA治疗患者抵触情绪较强，可能造成治疗方面的不配合;而RFA副反应轻且较少，随后再行化疗患者较容易接受。

终上所述，射频消融作为一种局部治疗手段，与全身化疗结合，疗效显著且并发症少，是治疗肝转移瘤安全、有效的综合治疗方法，对不能或不愿手术的肝转移瘤，具有很高的临床应用价值。

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