江孙芳

（上海复旦大学附属中山医院 上海 200032）

胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素，主要调节机体的糖代谢，同时促进糖原、脂肪、蛋白质的合成，是机体内唯一降低血糖的激素。胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922年开始用于临床，使糖尿病从过去的不治之症转变为可以治疗的疾病，挽救了众多糖尿病患者的生命。最初使用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的，20世纪80年代遗传工程技术的成功运用，使得人胰岛素可以由微生物大量生产，因此目前临床所使用的胰岛几乎都是生物合成的人胰岛素。20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合于人体生理需要的胰岛素类似物（Insulin Similitude），目前已用于临床的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素和甘精胰岛素等。

1 胰岛素使用适应证

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。2010版的《中国2型糖尿病防治指南》(下称《指南》)[1]中指出以下情况需要使用胰岛素。

1）1型糖尿病患者在发病时需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗。

2）2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗。

3）对新发病且与1 型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物。

4）在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。

此外，糖尿病患者一旦出现酮症、高渗性昏迷等急性并发症，也立即需要进行胰岛素治疗。已有证据表明，早期使用胰岛素可使高糖毒性尽快缓解，使胰岛β细胞得到休息。

2 常用胰岛素及其作用机制

人体生理胰岛素的分泌包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分。在不进餐的情况下，胰岛素也会有一定量的基础胰岛素分泌，以维持机体血糖的稳定。进餐后在糖类、蛋白质等的刺激下，胰岛β细胞将迅速分泌胰岛素，以维持餐后血糖，这就是餐时胰岛素的分泌。胰岛素的治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。

胰岛素根据其来源和化学结构可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物；根据其作用特点可分为超短效胰岛素类似物、短效（常规）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）。临床试验证明，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。由于各种胰岛素起效时间、作用峰值时间和作用持续时间的不同 (表1)，因此医生应当根据患者血糖升高情况以及不同胰岛素的作用特点，选择合适的胰岛素种类，以帮助患者获得最佳的血糖控制。

表1 常用胰岛素及其作用特点

由于许多糖尿病患者需要同时使用基础和餐时胰岛素治疗，因此如果根据人体生理胰岛素的分泌模式，应当选用长效胰岛素或长效胰岛素类似物每日1次进行注射，或者中效胰岛素每日2次注射作为基础胰岛素的补充或替代。加上3餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物注射，作为餐时胰岛素的补充或替代治疗这样的情况下，患者需要每日注射胰岛素4～5次，由于多次注射常影响治疗的依从性，甚至造成胰岛素的误用。因此，虽然每日多次胰岛素注射更符合生理胰岛素的分泌模式，但在实际应用上有一定的困难，尤其是对于老年人。

3 预混胰岛素的使用方法

预混人胰岛素是由人短效和中效胰岛素以不同比例预先混合的制剂，常用的包括短效胰岛素与中效胰岛素以30:70或50:50的比例混合。根据餐后血糖升高的时间段在早餐前或晚餐前单次注射，或早、晚餐前2次注射，这样既可控制餐前血糖又可控制餐后血糖，在保证疗效的基础上，减少了胰岛素注射次数、增加了患者的依从性、提高了临床的可操作性、避免了患者自行混合两种胰岛素过程中所存在的一些潜在的问题，简化了注射前的步骤，因此能够有效降低患者操作时出现错误的几率。

预混胰岛素类似物是将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物以不同比例预混的制剂，常用混合比例有速效胰岛素与中效胰岛素以25:70、30:70或50:50的比例混合。其中的速效胰岛素通过改变人胰岛素氨基酸链，减少了注射时胰岛素分子在皮下的聚集，能够快速吸收达到峰值，更符合生理性餐时胰岛素的分泌特点。因此，预混胰岛素类似物在进餐前即刻注射，甚至在进餐开始后15 min注射也不会显著的影响疗效。此外，预混胰岛素类似物注射后在餐后1～2 h的血液中峰值水平较预混人胰岛素峰值水平更高，能更好地控制餐后血糖。还有速效胰岛素代谢速度快、作用回落快，与中效部分叠加少，有效减少了下一餐前或睡前低血糖的发生。可见与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物的药代动力学对血糖的控制更有优势，使用也更方便、安全。

胰岛素的起始治疗中，预混胰岛素(包括预混胰岛素类似物)的使用多作为胰岛素的替代治疗。根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促分泌剂，如磺脲类降糖药物。具体胰岛素剂量计算和使用方法如下[1]。

1）每日1次预混胰岛素：起始的胰岛素剂量一般为 0.2 U/ kg·d-1，

晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5 d调整1次，根据血糖的水平每次调整1～4个U至空腹血糖达标。

2）每日2次预混胰岛素：起始的胰岛素剂量一般为0.4～0.6 U/kg·d-1，按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3～5 d调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。

3)1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2～3次/d注射。

在每日2次的预混胰岛素注射方案中，晚餐前注射的短效或速效胰岛素主要控制当日晚餐后血糖，中效胰岛素主要控制次日空腹血糖；早餐前注射的短效或速效胰岛素主要控制当日早餐后2 h血糖，中效胰岛素主要控制当日晚餐前血糖。鉴于预混胰岛素中短效和中效胰岛素的作用特点，午餐前后的血糖也会受到早餐前注射的预混胰岛素影响。

例如有一患者体重75 kg，服用达美康160 mg/次，每日2次，二甲双胍0.5 g/次，每日3次，糖化血红蛋白癌9.0%，需要使用预混胰岛素治疗。具体治疗方案如下。

1) 停用胰岛素促泌剂达美康，二甲双胍也可停用。

2) 每天胰岛素总量 =体重75 kg×0.4 U/kg·d-1=30 U。

3) 按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前，也就是早餐和晚餐前分别注射15 U，或者早餐前注射20 U，晚餐前注射10 U。

4) 根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3～5 d调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。

4 预混胰岛素使用注意事项

每日2次预混胰岛素注射的替代治疗方法较为简单，患者依从性好，且对大部分2型糖尿病患者有效，但需要注意以下情况[3]。

1）早餐前的预混无论用30R还是50R，一旦把早餐后2 h血糖控制好了，午餐前低血糖的风险就明显增加。因为当患者的早餐后2 h血糖降到7.8 mmol/L左右时，午餐前的血糖就可能会降到5.6 mmol/L以下，恰值中效胰岛素作用高峰的开始。因此，早餐前预混胰岛素剂量偏大时，午餐前低血糖的风险会增加。

2）仅用中效胰岛素不能控制午餐后的高血糖，需要联合口服降糖药。因此此时可加用二甲双胍、阿卡波糖片等口服药物。

3）晚餐前注射预混胰岛素，需要注意其中的中效胰岛素剂量。因为剂量过大，前半夜可能发生低血糖，因为此时是中效胰岛素的作用高峰(注射后5～7 h达到作用高峰)，剂量过小则难以控制次日的空腹血糖。

4）常用的两种预混胰岛素是30R和50R。使用时应注意：如果早餐前使用日用量的2/3，一般不选用50R，因为可能会造成早餐前的短效胰岛素剂量太大，因此，早餐前2/3的日剂量常用30R。晚餐前则不同，如果患者的症状主要是餐后血糖增高，同时空腹血糖不太高，可使用50R的剂量。如果需要的基础量大，即空腹血糖比较高，可用30R。30R和50R巧妙搭配会把血糖控制得更加理想且避免了低血糖。

5）有些糖尿病患者空腹血糖不太高，以餐后血糖增高为主，尤其是老年人，50R可能是更好的选择，因为它能较好控制餐后血糖。

6）预混胰岛素的使用需要根据空腹、早餐后、晚餐前以及各个点的血糖水平，辅以口服药物，进行每一段胰岛素的精确微调。

有些患者使用胰岛素后血糖能较好控制，对饮食和运动就开始不加注意，认为只要定期注射胰岛素就可以了。事实上《指南》中明确指出，开始胰岛素治疗后应该继续坚持饮食控制和运动，并加强对患者的宣教，鼓励和指导患者进行自我血糖监测，以便调整胰岛素剂量和预防低血糖的发生。

此外使用胰岛素的患者也容易发生低血糖，因此所有进行胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教育。

5 胰岛素使用中的自我血糖监测

对注射胰岛素的患者，为了达到严格控制血糖，同时减少低血糖发生的目的，患者必须进行自我血糖监测，具体血糖监测时点和频率如下[1]。

1）使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少监测血糖5次，达到治疗目标后每日监测血糖2～4次。

2）当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者也应测定餐前血糖。

3）餐后2 h血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。一旦出现低血糖症状时应及时监测血糖。

4）使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3 d空腹血糖和3次晚餐前血糖，每2周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。

6 掌握正确的胰岛素注射技术

胰岛素注射技术和方法也对预混胰岛素的疗效和安全性有一定的影响。早餐前注射预混胰岛素制剂时，首选注射部位是腹部，以加快短效胰岛素的吸收，便于控制早餐后的血糖波动。晚餐前注射任何中效预混胰岛素制剂时，首选注射部位是臀部或大腿，以延缓中效的吸收，减少夜间低血糖的发生。使用胰岛素笔时在完全按下拇指按钮后，应在拔出针头前至少停留10 s，从而确保药物剂量全部被注入体内，同时防止药液渗漏。药物剂量较大时，停留时间应超过10 s。预混胰岛素为云雾状的混悬液，在注射前须将胰岛素水平滚动和上下翻动各10次，使瓶内药液充分混匀，直至胰岛素转变成均匀的云雾状白色液体，若混匀不充分易造成胰岛素注射浓度不稳定，导致吸收不稳定，不利于血糖的平稳控制。注射预混胰岛素前，为保证剩余的胰岛素能被充分混匀，应确保胰岛素笔中的预混胰岛素大于12 U。若不足12 U，应及时更换新笔芯[4]。

预混胰岛素以其治疗有效、使用方便而使众多的糖尿病患者获益，但需要提醒的是医生应当根据患者的血糖特点，选用合适的预混胰岛素或胰岛素类似物，必要时辅以口服药物，以期获得最佳疗效和确保安全性。

[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2 型糖尿病防治指[M].2010版.北京：北京大学医学出版社, 2011：21-25.

[2] 卜石, 邢小燕. 如何从基础胰岛素转为预混胰岛素治疗[J]. 中华全科医师杂志, 2011, 10(7): 439-494.

[3] 杨文英. 胰岛素治疗方法的探讨[J]. 国外医学·内分泌学分册, 2005, 25(3): 190-192.

[4] 中华医学会糖尿病分会. 中国糖尿病药物注射技术指南2011版[M]. 2011版.北京：中华医学会糖尿病各分会,2011：14-20.