潘孝彰 卢洪洲, 沈银忠

（1.复旦大学附属华山医院 上海 200040；2.上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心 上海 201508）

众所周知，抗艾滋病毒（HIV）治疗始于1987年，当时仅有齐多夫定（ZDV）一种抗HIV药物。ZDV属核苷类反转录酶抑制剂（NRTI），其后虽开发了不少此类新药，但因为作用靶位单一，所以效果有限。1995年底和1996年初相继出现了属于蛋白酶抑制剂（PI）的沙奎那韦和属于非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的奈韦拉平（NVP）。因此，1996年起人们开始联用作用靶位不同的药物进行治疗，这种方法被称为高效抗反转录病毒治疗（HAART）。HAART对HIV/艾滋病（AIDS）的疗效明显提高，患者生命延长，HIV传播速度也有一定程度的减缓[1]。所以，1996年是在HIV/AIDS治疗史上具有里程碑意义的一年。2年后的1998年又出现了新NNRTI类药依非韦仑（EFV），并在近10年内研发出多种PI类药。2007年8月和10月，CCR5拮抗剂和整合酶抑制剂（INSTI）分别用于临床，使抗HIV药物增至20多种，联合治疗方案也越来越多[2]。15年来，全球进行了许多大型临床研究，以企找到较佳的药物联用模式。纵观2011年的美国抗HIV治疗指南[3]，我们己获重要启示，即在今后若干年内，我们将沿用大家公认的药物联用模式，同时应思考中国如何具体应用。

1 2011年美国抗HIV治疗方案概况

近15年来，各个国家研究了众多联合治疗方案，终于对药物联用模式有了共识，即1种基础药物加2种NRTI类药（简称为双核苷药）治疗可获良好效果。2011年美国指南中列出的首选基础药物有NNRTI类药EFV、PI类药阿扎那韦（ATV）和地瑞那韦（DRV）以及INSTI raltergrair（Ral），其中ATV和DRV均与利托那韦（RTV，r）组成增强剂使用。2011年美国指南中列出的首选双核苷药是替诺福韦（TDF）和恩曲他滨（FTC）。2011年美国指南把联合治疗方案分为首选、替代和可接受（本文称为“可供选择”）三类，简介如下。

首选方案共4个，依次为:1）EFV+TDF+FTC；2）ATV/r+TDF+FTC；3）DRV/r+TDF+FTC；4）Ral+TDF+FTC。近年建议孕妇患者首选洛匹那韦（LPV）/r+ZDV+3TC，此方案在一般患者中为替代方案。

替代方案有：1）EFV+阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC） 或 ZDV/3TC；2）NVP+ZDV/3TC；3）ATV/r+ZDV/3TC；4）福沙那韦（FPV）/r+ABC/3TC或TDF/FTC；5）LPV/r+ABC/3TC或TDF/FTC。其中FPV/r和LPV/r可1次给药、也可2次分服，但日总剂量不变。上述方案中前2个的基础药属NNRTI类药，后3个属PI类药。

可供选择的方案有：1）EFV+去羟肌苷（ddl）/FTC或 ddl/3TC；2）ATV/r或 DRV/r+ABC/3TC或ZDV/3TC；3）Ral+ABC/3TC或ZDV/3TC；4）CCR5拮抗剂maraviroc（MVC）+ZDV/3TC或ABC/3TC，但必需进行嗜性（tropism）测定[3]。

2 首选的基础药物

近年来可供选择的首选基础药物己有多种。

2.1 NNRTI类药

10多年的研究证明，含EFV方案的疗效稳定，世界卫生组织（WHO）也推荐以EFV为基础的方案为首选方案[4]。迄今尚无其它药物、包括新问世的Ral和MVC的疗效超过EFV。目前，各抗HIV药物的抗病毒疗效评价多以EFV为对照。EFV使用方便、不良反应少。近年来发现该药可导致少数患者出现脂代谢问题，但研究表明与这些患者的基因有关。EFV治疗的维生素D代谢异常也应引起重视[5]。

2.2 PI类药

2011年美国指南规定的PI类药进入首选的条件是：1）用药48周后的病毒抑制效果不低于或优于其它药物；2）RTV的用量低于100 mg；3）一日1次用药；4）药片数少；5）患者耐受性好[3]。依据上述原则，2011美国指南中新增了2种增强型PI，即ATV/r（ATV 300 mg+RTV 100 mg）和 DRV/r（DRV 800 mg+RTV 100 mg)。RTV对CYP 450 3A4同功酶有抑制作用，可减少ATV和DRV的代谢并增加它们的血浓度、延长半衰期，而RTV 100 mg引起的胃肠道反应和脂代谢紊乱明显低于200 mg[3]。ATV/r导致的胆红素水平增高是可逆的，胃肠道反应、脂和糖代谢紊乱的发生率均较低。DRV/r治疗96周的疗效和LPV/r相当，但腹泻发生率明显低于LPV/r组[6]。与EFV相比，LPV/r联用TDF/FTC治疗后的CD4数量增加理想，且因耐药而中止治疗者的比例也低，但RTV需200 mg，加之胃肠道反应比例高、又有高血脂和胰岛素耐量等问题，故只推荐在孕妇患者治疗中首选。

2.3 INSTI

目前仅有Ral，以一日2次、每次400 mg方案服用。Ral联用TDF/FTC治疗96周的病毒学和免疫学疗效均与EFV+TDF/FTC相当，副反应发生率也相似[7]。

3 首选的双核苷药

首选的基础药物联用首选的双核苷类药是最佳配伍，前述的基础药物几乎都与TDF/FTC相配。TDF和FTC己有合剂（所含剂量分别为300和200 mg），在细胞内的半减期长，可一日口服1次，使用方便，也提高了依从性。

EFV联用TDF/FTC治疗144周后的病毒学疗效明显高于EFV+ZDV/3TC，且无肢体脂肪丢失等问题。此外，EFV+TDF/FTC治疗的HIV的M184V变异也明显少于ZDV/3TC，并无1例发生K65R变异[3]。TDF有肾脏不良反应，用于肌酐清除率为30～49 ml/min的患者时应调整剂量，但用于肾功能轻度不全（肌酐清除率50～80 ml/min）者时不必调整剂量。TDF也可导致消化道反应和感觉异常等不良反应，乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性则少见。

4 替代用基础药物

4.1 NVP

属NNRTI类药，病毒学疗效与EFV相当，但早期研究即显示可能导致暴发性肝炎和Stevens-Johnson综合征。在与ATV/r进行比较的多个研究（均联用TDF/FTC）中，既有报告NVP的病毒学疗效优于ATV/r的、又有相反者[8]。尽管NVP的疗效不差，但只能作为替代的基础药，因其有严重的过敏反应和肝毒性。

4.2 FPV/r

采用FPV 1 400 mg加RTV 200 mg一日1次给药，病毒学疗效与EFV相当；采用FPV 700 mg加RTV 100 mg一日2次给药，病毒学疗效与LPV/r相当。但与进入首选的条件相比，FPV联用的RTV剂量超过100 mg，而采用100 mg则需一日2次给药。此外，FPV也同样存在高脂血症等脂肪代谢异常和高血糖等问题[9]。

4.3 LPV/r

LPV和RTV的剂量分别为400和100 mg，LPV/r的用法是一日2次、每次口服2片。为时7年的与EFV的比较研究（均联用ZDV/3TC）结果显示，LPV/r的病毒持续抑制效果虽略逊于EFV，但因耐药而中止治疗者较少且CD4平均上值更高。LPV/r在非孕患者中属替代药，原因也是RTV用量大且需一日2次用药，不良反应除腹泻外还有血脂和糖代谢异常等。

5 替代用双核苷药

5.1 ABC/3TC

某大型研究采用EFV为基础药、ABC/3TC或TDF/FTC为双核苷药，观察了治疗48周后病毒载量达到小于50拷贝/ml的患者比例，发现ABC/3TC组为59%，而TDF/FTC组为71%。另一大型研究显示，在治疗前病毒载量大于10万拷贝/ml患者组中，ABC/3TC组因病毒学失败而停药者的比例较高。此外，使用ABC治疗患者还须事先测定HLA-B5701，因HLA-B5701阳性者的过敏反应发生率达5%～8%。ABC/3TC己制成合剂，以一日2次、每次1粒用药。

5.2 ZDV/3TC

ZDV/3TC已有合剂，具有疗效持久、安全、耐受性好等优点。ZDV可导致骨随抑制、胃肠道反应和疲劳等，较严重的不良反应是线粒体毒性如乳酸性酸中毒、肝脏脂肪变性以及脂肪萎缩等，肢体脂肪减少的发生率明显高于TDF/FTC。

6 可供选择的药物

这部分药物也分为基础药物和双核苷药两大组，其中基础药物包括NNRTI类药EFV、PI类药ATV/r和DRV/r、INSTI Ral以 及 CCR5拮 抗 剂 MVC。MVC是现仅有的一种CCR5拮抗剂，一日2次用药，适用于CCR5嗜性试验阳性者。一项大型研究比较了MVC和EFV（均联用ZDV/3TC）治疗48周的疗效，结果发现MVC组和EFV组病毒载量降至400拷贝/ml以下的患者比例分别为70.6%和73.1%（其中病毒载量降至50拷贝/ml以下的患者比例分别为65.3%和69.3%），CD4平均值分别为170和144/mm3，因疗效不佳而中止治疗者比例分别为11.9%和4.3%。MVC使用的最大障碍是必须事先进行嗜性试验，该试验花费昂贵，加之使用MVC治疗的经验太少，故仅被美国指南列入“可供选择”的基本药物。

可供选择的双核苷药有ddl/3TC、ZDV/3TC和ABC/3TC，其中ddl/3TC的疗效有报告认为不逊于ZDV/3TC，但也有报告指出ddl的不良反应较多[10]。

7 抗HIV治疗药物联用的基本模式和中国的选择

上述联用模式己沿用数年，其中首选药物与2010年的美国指南相比变化极小[11]。首选基础药物仍为NNRTI类药EFV、PI类药ATV/r和DRV/r，临床对这三药治疗的经验较多。双核苷药仍首推TDF/FTC。中国是抗HIV药物欠缺国家，上述首选基础药物中仅EFV有供应，而ATV/r、DRV/r和INSTI Ral则无法获得。替代药物中NVP和LPV/r国内有供应，但使用NVP前需评估患者的CD4水平且对男、女患者的要求不同。对LPV/r，国内使用已有数年，熟知其应用。至于首选的双核苷药TDF/FTC，我国没有供应，替代药物中的ABC/3TC也无法获得，故只能选用ZDV/3TC。在可供选择的双核苷药中，ddl/3TC仍可选用，但ddl应选用肠溶片，同时注意胰腺炎、周围神经炎、线粒体毒性和非肝硬化性门脉高压等不良反应[10]。

总之，我国可供选择的抗HIV治疗的基础药物有EFV、NVP和LPV/r， 双 核 苷 药 有ZDV/3TC和ddl+3TC，药物联用仍应遵从国际推荐的模式，即由一个基础药加双核苷药治疗。国内应从实际出发，总结自己的经验[11]。

[1] 潘孝彰, 卢洪洲. 艾滋病抗病毒治疗的发展和启示[J]. 中国感染与化疗杂志, 2009, 9(5): 396-400.

[2] 卢洪洲. 抗反转录病毒治疗[M]//康来仪, 潘孝彰. 艾滋病防治学. 上海: 复旦大学出版社, 2008: 198-234.

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