刘健

近年来，随着经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(PCI)的广泛开展，口服抗血小板治疗已经成为降低主要心血管事件，改善患者预后的重要治疗手段。目前，用于临床治疗的抑制血小板活性的噻吩并吡啶类药物主要包括两类，一类不可逆抑制腺苷二磷酸(ADP)P2Y12受体活性，如氯吡格雷、普拉格雷。噻吩吡啶前体药物——氯吡格雷和普拉格雷经过生物转化，转变为与P2Y12受体不可逆结合的分子，来发挥抗血小板作用。另一类则为可逆结合的ADP P2Y12受体阻断剂，如替格瑞洛、坎格瑞洛，停药后血小板活性可以恢复。(表1)

表1 三种主要的口服P2Y12受体抑制剂

1 三种口服抗血小板药物发表的主要临床研究证据

1.1 氯吡格雷:氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、不稳定性心绞痛(UA)/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及实施PCI的患者中得到了广泛的应用。有多项临床研究证实，氯吡格雷治疗可有效降低STEMI患者院内死亡风险及UA/NSTEMI患者的死亡、心肌梗死(MI)或卒中复合终点的风险。同时，在缺血性卒中及外周血管疾病(PAD)的患者，氯吡格雷亦能够降低缺血性卒中、MI或血管性死亡复合事件相对危险。CAPRIE研究，入选了19185例MI、缺血性卒中、PAD患者，研究提示氯吡格雷组降低了缺血性卒中、MI或血管性死亡复合事件的相对危险8.7%(P=0.043)，同时，安全性和耐受性良好。CURE研究，入选了12562例UA/NSTEMI患者，研究的主要结论为:氯吡格雷联合阿司匹林可以降低心血管(CV)死亡、MI或卒中复合终点的相对危险20%，减少CV死亡、MI或卒中发生率14%。该研究的PCI亚组结果证实，氯吡格雷降低了CV死亡、MI和紧急靶血管血运重建(UTVR)相对风险31%，降低了CV死亡和MI相对风险34%，降低了 MI相对风险44%，降低了UTVR相对风险33%。同时，在安全性方面显示，致死性出血及出血性卒中组间无差异。COMMIT-CCS2研究，入选了45852例来自于中国的STEMI患者，研究结果提示，接受阿司匹林标准治疗的STEMI患者，联合氯吡格雷75mg/d治疗可降低院内死亡风险7%(P=0.03)，降低死亡、非致死性MI和非致死性卒中风险9%(P＜0.002)。CLARITY研究，入选了3491例(其中，PCI患者1863例)STEMI患者，研究结果显示，接受阿司匹林和溶栓治疗的STEMI患者，应用75mg/d氯吡格雷治疗可降低主要复合终点发生危险36%(P＜0.001)。CURRENT研究，入选了25086例拟行早期(＜24小时)PCI治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者，研究结果提示，氯吡格雷高剂量组主要有效性重点发生率为4.2%，而标准剂量组为4.4%，P=0.30。接受PCI治疗患者提示，大剂量氯吡格雷治疗较标准剂量治疗可显著降低主要心血管事件(CV死亡，MI或卒中)相对危险15%(3.9%vs4.5%，P=0.039);显著降低支架血栓发生率相对危险42%(1.2%vs0.7%，P=0.036)。但是，大剂量治疗组增加了CURRENT大出血的发生(2.5%vs2%，HR=1.24，P=0.01)。

1.2 普拉格雷:TRITON(TIMI38)研究是一项纳入了13608例患者的多中心、随机、双盲、平行对照研究。受试者为主要包括伴有中、高度风险的 UA、NSTEMI或STEMI，并接受了 PCI治疗的 ACS患者。在接受阿司匹林治疗(75～325mg/d)的基础上，患者随机分为接受普拉格雷(负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d)或氯吡格雷(负荷剂量300mg，维持剂量75mg/d)的治疗，中位治疗时间为14.5个月。该研究的主要终点为首次出现CV死亡、非致命性MI或非致命性卒中的时间。相对于氯吡格雷，普拉格雷显著降低了确定的或可能的支架血栓形成;30天的CV死亡、非致命性MI或紧急目标血管重建;至研究结束时的全因死亡、非致命性MI或非致命性卒中;至研究结束时的CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中或再次因心脏缺血性事件住院等。75岁以上的患者，服用普拉格雷增加包括致命性出血等出血的风险。但是如果患者具有糖尿病、STEMI、支架血栓形成风险较高或有复发性事件等情况，接受普拉格雷的治疗受益较为明显。尽管接受普拉格雷治疗会增加出血事件，但是，综合了全因死亡、非致命性MI、非致命性卒中和非冠脉搭桥术(CABG)相关性MI溶栓治疗临床试验(TIMI)大出血的复合终点分析表明，普拉格雷可以使ACS患者最终获益。在每1000例接受普拉格雷治疗的患者中，与接受氯吡格雷治疗的患者相比，发生MI的患者少了22例，发生非CABG相关性TIMI大出血的患者多出5例。

1.3 替格瑞洛:PLATO研究是一项多中心、双盲、随机临床试验，研究共纳入18624例ACS患者，比较替格瑞洛(负荷剂量180mg，维持90mg/次，每日2次)和氯吡格雷(负荷剂量300～600mg，维持75mg/d)预防心血管事件的疗效。结果显示，12个月时，替格瑞洛组的主要复合终点事件(血管原因死亡、MI或卒中)发生率为9.8%，氯吡格雷组则为11.7%，P＜0.001。亚组分析显示，替格瑞洛组在 MI(5.8%vs.6.9%，P=0.005)、血 管 性 死 亡 (4.0%vs.5.1%，P=0.001)和全因死亡(4.5%vs.5.9%，P＜0.001)的发生率方面均显著低于氯吡格雷组。更值得关注的是，替格瑞洛组显著减少了支架置入术(无论是置入药物洗脱支架，还是置入金属裸支架)后的血栓形成(1.3%vs.1.9%，P=0.009)的比率。在安全性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率无显著差异(分别为11.6%和11.2%，P=0.43)。PLATO-INVISIVE研究亚组入组13408例患者，对于计划接受有创治疗(包括PCI和CABG)的ACS患者，相对于标准剂量的氯吡格雷治疗，替格瑞洛能够显著降低其主要终点事件(9.0%vs.10.7%，P=0.0025)，及确定的支架血栓及总支架血栓(包括确定、可能和不能排除的支架内血栓)的发生率。相对于氯吡格雷，替格瑞洛组未增加严重出血事件(11.6%vs.11.5%，P=0.88)。PLATO试验共入选了18613例ACS患者，其中有糖尿病患者4662例。研究者根据糖化血红蛋白水平进行分组分析其主要终点事件，其中包括了心性死亡、MI和脑卒中复合终点事件发生率等情况。12个月结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛明显降低了主要终点事件(HR 0.8，95%CI 0.76～1.03)、全因死亡(HR 0.82，95%CI 0.66 ～1.01)和支架血栓(HR 0.65，95%CI 0.36～1.17)的风险，而未增加大出血风险(HR 0.95，95%CI 0.81～1.12)。

2 三种口服抗血小板药物的国内外新近指南推荐

2.1 2011年，美国心脏病学院基金会(ACCF)/美国心脏病协会(AHA)/美国冠脉造影和介入治疗协会(SCAI)联合发布的 PCI指南:接受PCI治疗并置入支架的患者，应给予P2Y12受体抑制剂负荷剂量的治疗(Ⅰ类推荐，证据等级:A)，治疗方案包括，氯吡格雷600mg(ACS和非ACS患者;Ⅰ类推荐，证据等级:B);普拉格雷60mg(ACS患者;Ⅰ类推荐，证据等级:B);替格瑞洛180mg(ACS患者;Ⅰ类推荐，证据等级:B)。置入支架(药物洗脱支架或金属裸支架)后，维持P2Y12受体抑制剂治疗的时间:患者接受P2Y12受体抑制剂治疗≥12个月，方案包括，氯吡格雷75mg/d;普拉格雷10mg/d和替格瑞洛 90mg/次，2次/日(Ⅰ类推荐，证据等级:B)。

2.2 2012年中国冠状动脉介入治疗指南:已服用过氯吡格雷的 NSTE-ACS患者，可考虑术前再给予300～600mg负荷剂量。或口服替格瑞洛负荷剂量180mg，维持剂量90mg/次，2次/d;或口服普拉格雷负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d。接受直接PCI治疗的STEMI患者，未服用过氯吡格雷者可给与600mg负荷剂量，其后75mg/d维持治疗，或替格瑞洛负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d;或普拉格雷负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d。