李 雪（综述），王俊祥（审校）

（河北医科大学第三医院免疫风湿科，河北石家庄050051）

同型半胱氨酸与类风湿关节炎的研究进展

李 雪（综述），王俊祥*（审校）

（河北医科大学第三医院免疫风湿科，河北石家庄050051）

关节炎，类风湿；心血管疾病；半胱氨酸；综述文献

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）易合并心血管疾病［1］，而作为心脑血管疾病的独立危险因子的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）［2］在RA患者常存在代谢异常。目前，Hcy与RA并发心血管疾病风险这一方面的研究已经成为一个新的热点，现就Hcy与RA的研究进展综述如下。

1 Hcy的生物学特性

1.1 Hcy的代谢：Hcy是一种含硫基的氨基酸，由蛋氨酸去甲基化而来，是蛋氨酸循环中S-腺苷Hcy水解反应后的产物，也是胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）合成胱硫醚的底物，维持着蛋氨酸的正常循环。正常情况下，Hcy的代谢过程有3种。①再甲基化形成蛋氨酸，在N5-亚甲基四氢叶酸还原酶（N5-methylenetetrahydrofolate raductase，MTHFR）的作用下，以维生素B12为辅助因子及甲基四氢叶酸为甲基供体，重新甲基化生成蛋氨酸，这一过程可发生于任何组织。而肝脏中存在着另一种再甲基化过程，该过程是以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②缩合形成胱硫醚，由CBS催化，以维生素B6为辅助因子，与丝氨酸缩合成胱硫醚及水，前者在胱硫醚-γ-分解酶的作用下裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接释放到细胞外液，此过程与细胞内蛋氨酸浓度密切相关，低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS）的影响而释放减少；高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响释放增加［3］。

1.2 血液Hcy水平的影响因素：影响Hcy水平的主要因素是遗传及营养状况，另外性别、年龄、疾病和某些药物也可以导致Hcy水平的变化。①遗传因素，主要是MTHFR、CBS及MS的基因突变或者活性受损，引起高同型半胱氨酸血症（hyPerhomocysteinemia，HHcy），如MTHFR基因C677T点突变，可致Hcy水平升高，且有促进血管损害的作用。②营养因素，各种原因引起的Hcy代谢所需的辅酶，如维生素B6、维生素B12、叶酸等缺乏，均可导致Hcy水平的升高，另外长期饮酒、饮用咖啡、饮食中蛋氨酸含量过高等，也会引起Hcy升高。③年龄，研究发现Hcy随着年龄的增长而升高，且男性大于女性，而女性在绝经后高于绝经前，这可能与雌激素水平的变化有关。④疾病与药物，患有肾功能损害、甲状腺功能减退等疾病的患者，Hcy水平呈升高趋势；甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、一氧化氮、异烟肼、抗癫痫药、避孕药等，可通过影响叶酸和含硫氨基酸代谢升高Hcy水平，青霉胺则可降低血Hcy水平。

正常人体内，Hcy的生成与代谢保持着平衡，血浆中与蛋白结合的Hcy占总量的70%～80%，当各种原因导致空腹Hcy的血浆浓度超过15μmol/L时，称为HHcy。当Hcy浓度＞6.3μmol/L时，就会明显增加心血管疾病的风险，其危害包括血管内皮损伤、促进动脉平滑肌细胞的增生、促进凝血等。目前，HHcy导致心血管疾病的机制尚不清楚，有学者［4］认为Hcy可以引发氧化应激损伤内皮细胞；也可以直接诱导血管平滑肌细胞增殖，从而导致动脉粥样硬化［5］。

2 RA患者Hcy的代谢变化

临床观察中发现各种风湿性疾病患者并发心血管系统损害比例极高，其中以动脉粥样硬化类疾病为主。在多种风湿性疾病中均存在HHcy，如系统性红斑狼疮、RA、白塞病等，且HHcy可致其心血管疾病的发病率和病死率增高［6］。

Hcy不仅可以导致血管内皮功能损伤［7］，也具有前炎症因子及免疫调节分子的作用，参与诱发和促进体内炎症及自身免疫反应，如循环细胞因子的可溶性受体、肿瘤坏死因子、黏附分子和C-反应蛋白的表达高度相关，因此认为HHcy还可以诱导滑膜细胞产生细胞因子，如白细胞介素-6、白细胞介素-8等，同时伴有核因子-κB的激活［8］。Schroecksnadel等［9］研究证实RA患者存在HHcy，其与炎症标记物sTNF-R75和新蝶呤升高相关，新蝶呤是由来源于人类单核细胞的巨噬细胞和树突状细胞受到干扰素刺激后产生，是细胞介导免疫激活的敏感标志，RA患者外周血单核细胞和滑膜巨噬细胞均可产生新蝶呤。徐跷龚等［10］研究发现，血Hcy水平升高可导致细胞内甲基化过程受阻，而引起机体低甲基化状态，使基因组的DNA低甲基化，从而促发RA；同时亦发现RA患者外周血T淋巴细胞有DNA甲基化受损，而且证实这种低甲基状态与MTHFR基因突变及HHcy密切相关。因此进一步提示HHcy可能导致T淋巴细胞DNA低甲基化，引起某种基因的异常表达，进而参与RA的发生发展过程。

RA患者普遍存在HHcy，且MTX的治疗会引起Hcy进一步增高。Haagsma等［11］研究提示与单用柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）相比，单用MTX的RA患者血浆Hcy浓度持续升高，在联用SSZ的患者中升高更为明显，且血浆Hcy的升高与MTHFR基因677C→T的突变有关，Hcy浓度与胃肠道损害有关，与临床疗效无关。同时有大量研究［12］表明，MTHFR基因C677T位碱基突变与动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病及脑卒中等心脑血管疾病密切相关。Landewe等［13］对RA患者进行回顾性队列研究结果表明，MTX可促进已有动脉粥样硬化性血管疾病的RA患者的动脉硬化的进展，同时发现RA患者病死率的增加可能与MTX导致的Hcy升高有关。RA患者体内存在叶酸和维生素B12水平降低，且Hcy水平与叶酸、维生素B12水平呈负相关。因此维生素类（包括叶酸、维生素B12、维生素B6）营养因素可能与RA的发生发展存在某种联系。Pallinti等［14］推测可能是由于Hcy在体内的代谢与叶酸、维生素B密切相关，而MTX可以通过干扰叶酸代谢影响Hcy水平，给予RA患者不同的用药方案可能会影响患者体内Hcy水平，从而影响RA患者的疾病活动性指标。Schroecksnadel等［9］亦发现RA患者体内的HHcy与血清叶酸水平降低相关，且伴HHcy者维生素B12浓度较不伴HHcy者有降低的趋势。Chiang等［15］研究表明，RA患者维生素B6水平与晨僵、疼痛程度、红细胞沉降率及C-反应蛋白等呈负相关，从而说明RA疾病本身可导致维生素B6水平的降低。

3 Hcy与RA的心肌梗死风险

目前，结缔组织病患者心血管病并发症的发病率日趋增高，其中最常见的为高血压病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病。然而关于RA患者合并心血管事件发生率的报道不相一致，如西班牙学者的调查结果为24.25、%［16］，瑞典学者的调查结果为16.0%［17］，而我国学者的调查结果为29.0%［18］。Cisternas等［19］对智利RA患者心血管疾病危险因素进行调查时发现，RA患者血清中Hcy浓度显著高于对照组，有心血管疾病病史的患者中浓度更高。有学者［20］发现在年轻的急性心肌梗死伴有HHcy的患者，给予高剂量叶酸可明显降低血Hcy的水平，从而改善内皮功能。van Ede等［21］研究表明低剂量MTX即可导致血清Hcy水平升高，而加用叶酸可以降低Hcy水平，进而可减少并发心血管疾病的风险。

4 展 望

RA患者发生动脉粥样硬化尤其是心血管事件的风险，现在已引起了人们极大的关注，RA患者中普遍存在的HHcy可能是其罹患心血管疾病的重要原因。然而，何种机制架起了慢性炎症、HHcy、心血管事件之间的桥梁目前尚不清楚。因此，对RA治疗更深入的研究有助于降低RA人群心血管事件的发生率和病死率，从而对其进行早期预防。

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（本文编辑：刘斯静）

R593.22

A

1007-3205（2012）05-0615-03

2011-12-07；

2012-02-16

李雪（1986-），女，吉林延边人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事免疫风湿疾病诊治研究。

*通讯作者。Email：wjx1191@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.050