刘 鹏，王德宝，张凤梅，陈颖颖

糖尿病肾病 (DN)是糖尿病主要微血管并发症之一，其发生和发展与大动脉硬化程度密切相关［1］。研究证实高同型半胱氨酸 (Hcy)血症与动脉粥样硬化 (AS)的关系密切，被认为是血管性疾病的独立危险因素［2］。同时研究发现高Hcy与DN有明显的相关性［3］。颈动脉内膜中层厚度 (IMT)增厚是AS的早期标志，亦与大血管病变的发生密切相关。本研究通过观察替米沙坦治疗早期DN患者尿清蛋白排泄率(UAER)、血浆Hcy水平及颈动脉IMT的变化，探讨三者与糖尿病肾脏病变的关系以及替米沙坦治疗DN的机制。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 入选标准:早期2型DN患者，符合1999年世界卫生组织 (WHO)糖尿病诊断标准和Mogenson DN诊断与分期标准;血糖控制良好且病情稳定;UAER为20～200 μg/min;近2个月未服用叶酸、维生素B12、维生素B6、利尿剂、卡马西平等影响Hcy的药物;不伴有甲状腺功能障碍、低蛋白血症、其他泌尿系统疾病及肝脏疾病等影响Hcy代谢的疾病;从未服用过血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)。排除标准:原发性肾脏疾病;伴有高血压、严重血脂紊乱、糖尿病急性代谢紊乱、严重心脑疾病者。

1.2 一般资料 选取2010年10月—2011年4月我院内分泌科住院及门诊早期2型DN患者60例，其中男33例，女27例;年龄 (53.2±8.6)岁。按随机数字表法将患者分为常规治疗组和替米沙坦组，各30例。常规治疗组中，男16例，女14例;平均年龄 (52.8±8.9)岁;糖尿病病程 (8.9±3.3)年。替米沙坦组中，男17例，女13例;平均年龄 (53.5±8.6)岁;糖尿病病程 (8.9±3.4)年。两组患者性别构成、年龄、病程间有均衡性。

1.3 方法 常规治疗组患者给予糖尿病教育、饮食控制、适当运动、皮下注射胰岛素，同时给予优质低蛋白(0.8 g·kg－1·d－1)饮食，空腹血糖 (FPG) ＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖 (2 hPG)7.8～11.1 mmol/L。替米沙坦组在上述治疗基础上加用替米沙坦 (锐坦，河南润弘制药有限公司生产)40 mg，1次/d。要求整个研究过程中，患者血糖、血压、血脂保持稳定。常规随访为1次/4周，疗程为24周。

1.4 观察指标 所有患者在治疗前后行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，测量身高、体质量、血压;采空腹静脉血测定血糖、糖化血红蛋白 (HbA1c)、空腹胰岛素 (FINS)、血脂及血浆Hcy水平。颈动脉超声波检查:受试者平卧，采用美国HP5500型超声诊断仪 (频率7.5～10.0 MHz)，由专人操作，取双侧颈总动脉远端颈内动脉颈外动脉分叉下方1.0 cm处分别测量3次，取其平均值即为颈总动脉IMT。UAER=24 h尿清蛋白总量/(60 min×24 h)，采用放射免疫法测定24 h尿清蛋白总量。胰岛素抵抗指数 (HOMA－IR) =FPG×FINS/22.5。血浆Hcy采用放射免疫法测定，试剂盒由北京康肽生物科技公司生产。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以 ()表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。影响因素分析采用相关分析和多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后观察指标的变化 两组DN患者治疗前各项观察指标比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。常规治疗组治疗24周后，BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMAIR、血脂、血压、UAER、血浆Hcy及颈动脉IMT与治疗前比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);而替米沙坦组治疗后FPG、HOMA－IR、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、UAER、血浆Hcy及颈动脉IMT均较治疗前显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

治疗后替米沙坦组 FPG、HOMA－IR、TC、LDL－C、UAER及血浆Hcy水平均显著低于常规治疗组，差异有统计学意义 (P＜0.05)。虽然两组患者治疗后颈动脉IMT间差异无统计学意义 (P＞0.05)，但替米沙坦组在降低颈动脉IMT方面显示了更为有效的趋势 (见表1)。

表1 两组DN患者治疗前后观察指标的变化 ()Table 1 Comparison of the changes of indexes between two groups before and after treatment

表1 两组DN患者治疗前后观察指标的变化 ()Table 1 Comparison of the changes of indexes between two groups before and after treatment

注:BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，HOMA－IR=胰岛素抵抗指数，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，SBP=收缩压，DBP=舒张压，UAER=尿清蛋白排泄率，Hcy=同型半胱氨酸，IMT=内膜中层厚度;与组内治疗前比较，*P＜0.01，▲P＜0.05;1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 BMI(kg/m2)治疗前治疗后常规治疗组 30 25.5±1.2 25.3±1.3 5.89±0.73 5.87±0.53治疗后FPG(mmol/L)治疗前 治疗后2 hPG(mmol/L)治疗前 治疗后HbA1c(%)治疗前9.57±1.28 9.32±1.34 6.96±0.51 6.89±0.48替米沙坦组 30 25.5±1.3 25.2±1.2 5.92±0.60 5.54±0.47* 9.59±1.30 9.05±1.22 7.00±0.47 6.75±0.39 t 值治疗后常规治疗组 3.71±0.89 3.60±0.87 2.10±0.33 1.98±0.56 5.07±0.57 4.90±0.54 2.73±0.44 2.56±0.39－0.236 －0.418 0.173 －2.565 0.102 －0.375 0.289 －0.524 P值 0.814 0.678 0.863 0.013 0.921 0.721 0.773 0.547组别 HOMA－IR治疗前 治疗后TG(mmol/L)治疗前 治疗后TC(mmol/L)治疗前 治疗后LDL－C(mmol/L)治疗前 治疗后HDL－C(mmol/L)治疗前1.00±0.19 1.04±0.18替米沙坦组 3.72±0.86 3.17±0.66* 2.03±0.40 1.87±0.39 5.05±0.49 4.58±0.44* 2.70±0.39 2.38±0.33* 1.00±0.17 1.04±0.16 t 0.038 －2.166 －0.648 －0.908 －0.107 －2.528 －0.2值治疗后常规治疗组 128±8 127±7 78±8 77±7 109±42 98±38 14.8±2.8 14.4±2.8 0.98±0.29 0.92±0.26 25 －2.225 0.028 0.170 P值 0.970 0.034 0.520 0.368 0.915 0.014 0.823 0.030 0.977 0.970组别 SBP(mm Hg)治疗前 治疗后DBP(mm Hg)治疗前 治疗后UAER(mg/L)治疗前 治疗后Hcy(μmol/L)治疗前 治疗后颈动脉IMT(mm)治疗前替米沙坦组 128±10 124±9 79±6 76±6 109±41 61±26* 14.8±2.8 11.7±2.9* 0.99±0.24 0.88±0.20▲t 值 －0.113 －1.550 0.281 －0.469 0.180 －4.372 0.051 0.001 0.897 0.465－3.645 0.131 －0.736 P值 0.910 0.127 0.780 0.641 0.897 0.000 0.960

2.2 相关分析 相关分析显示，UAER与Hcy、颈动脉IMT、HOMA－IR、病程、LDL－C、TC呈正相关 (r值分别为0.714、0.675、0.645、0.725、0.478和0.291，P均 ＜0.01)。Hcy与HOMA－IR、病程、LDL－C呈正相关 (r值分别为0.607、0.653和0.385，P均 ＜0.01)。颈动脉 IMT与 HOMA－IR、病程、LDL－C、TC呈正相关 (r值分别为 0.592、0.685、0.480和0.300，P均＜0.01)。

2.3 多元线性回归分析 以UAER为因变量，年龄、病程、BMI、血糖、HbA1c、HOMA－IR、血脂、血压、Hcy、颈动脉IMT为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示UAER与Hcy(β=0.383，P＜0.01)、病程 (β=0.340，P＜0.01)、颈动脉IMT(β=0.224，P＜0.01) 及HOMA－IR(β=0.201，P＜0.01)有线性回归关系。

以颈动脉 IMT为因变量，年龄、病程、BMI、血糖、HbA1c、HOMA－IR、血脂、血压、Hcy为自变量，结果显示颈动脉IMT与Hcy(β=0.335，P＜0.01)、病程 (β=0.351，P＜0.01)、HOMA－IR(β=0.223，P＜0.05) 及 LDL－C(β=0.211，P＜0.05)有线性回归关系。

3 讨论

本研究结果显示，UAER与颈动脉IMT呈正相关，即使在校正了年龄、病程、BMI、血糖、血脂、血压等因素的情况下，其相关性仍然存在，进一步证实了糖尿病微血管病变与大血管并发症关系密切，但具体机制尚不清楚。研究认为高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等可使全身性血管内皮细胞损伤，这是微量清蛋白尿和大血管病变的共同潜在因素。目前已有研究证实UAER增高的2型糖尿病患者存在全身广泛的内皮细胞功能紊乱，内皮细胞功能紊乱不仅存在于肾脏的微血管，也存在于全身的大血管［4］。血浆蛋白可通过受损的内皮细胞渗透至内膜下，促进AS的发生、发展［5］。

Hcy是一种反应性血管损伤性氨基酸，可直接造成血管内皮细胞损伤和血管功能异常。许多研究显示，高Hcy血症与AS及DN的发生发展均具有密切的关系［2－3］。Hcy导致AS的机制可能与其损害内皮依赖性舒张功能和抗凝及纤溶功能、影响内皮黏附功能、通过丝裂原活化蛋白激酶途径刺激血管平滑肌细胞的增殖等机制有关。同时Hcy与高血糖、糖基化终产物等因素协同作用加剧血管内皮细胞损伤，造成肾微循环障碍，蛋白滤过异常出现蛋白尿的同时也会因肾小管Hcy代谢异常导致Hcy增高。增高的Hcy又可直接损伤血管内皮细胞，加重微量清蛋白尿，从而形成恶性循环。因此，最近有学者提出Hcy水平升高可作为肾损害标志物的说法［6］。

替米沙坦作为一类血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)受体阻滞剂，可选择性阻断AngⅡ与AngⅡ受体1(AT1)的结合。本研究结果显示，替米沙坦能显著降低早期DN患者的血糖和血脂，显著改善胰岛素抵抗，考虑与其具有选择性过氧化物酶增殖体活化受体γ(PPARγ)激动剂的功能有关［7］。相关分析显示，UAER与Hcy、颈动脉IMT呈正相关，即使在校正了年龄、病程、BMI、血糖、血脂、血压等因素的情况下，其相关性仍然存在，提示Hcy水平及颈动脉IMT可以反映肾脏损害的程度。李剑波等［8］研究显示血浆Hcy水平对于2型糖尿病早期肾病患者具有独立预测意义。王国萍等［9］研究发现，早期DN患者颈动脉IMT的增厚预示其糖尿病临床肾病发生的风险明显增加，证明颈动脉IMT是促进2型DN进展的极强的危险因素。本研究还发现替米沙坦在不影响血压的情况下能显著降低早期DN患者血清Hcy水平、颈动脉IMT及UAER，具有独立于降压之外的肾脏保护作用，并能延缓AS进展。已有动物实验提示替米沙坦可通过减少纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)表达而降低大鼠血浆Hcy水平，减少尿蛋白，保护肾功能［10］。本研究相关分析显示Hcy与颈动脉IMT呈正相关，多元线性回归分析显示颈动脉IMT与Hcy有线性回归关系，推测替米沙坦可能通过降低血浆Hcy水平，减轻Hcy对血管内皮的毒副作用，保护血管内皮细胞，促进局部血运，改善局部缺血缺氧，减轻血管局部炎症反应等机制降低颈动脉IMT，延缓AS进展，从而降低UAER，保护肾脏功能。详细机制尚待进一步研究。

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3 Herrmann W，Schorr H，Obeid R，et al.Disturbed homocysteine and methionine cycle intermediates S－adenosylhomocysteine and S－adenosylmethionine are related to degree of renal insufficiency in type 2 diabetes［J］.Clin Chem，2005，51(5):891－897.

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6 Potter K，Hankey GJ，Green DJ，et al.Homocysteine or renal impairment:which is the real cardiovascular risk factor?［J］ .Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1158.

7 Kurtz TW，Pravenec M.Antidiabetic mechanisms of angiotensin－converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists:beyond the renin －angiotensin system ［J］ .J Hypertens，2004，22(12):2253.

8 李剑波，成玉泽，戴庆，等.血浆同型半胱氨酸水平对于2型糖尿病早期肾病的独立预测意义［J］.中华临床医师杂志 (电子版)，2010，4(5):574－577.

9 王国萍，杜群，王国君，等.糖尿病肾病与颈动脉内膜中层厚度相关性研究［J］.中华内分泌代谢杂志，2009，25(2):172－173.

10 万红松，施克传，刘爱军，等.川芎嗪联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察 ［J］.中国全科医学，2009，12(12):2230.