NF-κB通路介导的正反馈环路将小鼠Ras的活性放大至病理水平

产生Ras活性突变体的基因突变已在几种肿瘤中被发现可导致癌变。然而，这些突变也常见于健康个体，尚不能将之确定为癌症的生物标志物。目前较为明确的是，Ras活性的升高在Ras诱导的癌变中起着关键的作用。不过，到底是哪种潜在机制使得Ras活性达到病理水平尚待研究。

Daniluk等的研究发现，当机体存在致癌性Ras时，炎症刺激可启动核因子κB(NF-κB)信号通路参与的正反馈环路，最终导致Ras活性被放大至病理水平。对野生型小鼠来说，常规的炎症刺激对Ras信号转导的影响是瞬时过程，没有长期的后续效应。相反，在同样的炎症刺激下，表达生理水平致癌性K-Ras的小鼠会产生持续很长时间的Ras信号转导效应，导致慢性炎症和癌前胰腺损伤。若造成NF-κB激酶2抑制剂(IKK2)的表达缺失或抑制环氧合酶2(COX-2)的活性，则可阻断上述炎症刺激的效应。同样，在表达致癌性K-Ras的小鼠中，促进活化的IKK2或COX-2表达，或使用LPS，都可导致慢性炎症和癌前胰腺损伤。

上述结果都支持如下假说：当存在致癌性Ras时，炎症刺激激活了COX-2参与、NF-κB介导的正反馈机制，从而将Ras活性放大致病理水平。由于很大一部分成年人在大肠、胰腺和肺等组织中存在Ras的突变，阻断这一正反馈环路有望成为预防癌症的一项重要手段。

J Clin Invest, 2012, 122(4):1519-1528(唐清亮)