薛雾松 周春宇 刘会良 门斯烨 余 文* 杨成城 吴 伟

（北京中医药大学东方医院普通外科，北京 100078）

1 介 绍

结肠直肠癌（CRC）在世界范围内都是影响健康的一大难题。在确诊CRC时有约半数患者已经出现转移，其中有20%~25%是同时性肝转移，约60%为异时性肝转移[1]，至少有1/3的患者只有肝转移，结肠血流通过门静脉向肝脏回流可以解释肝转移为何如此多见。

目前根治CRC肝脏局限性转移灶是完全有可能的，而且肯定需要手术干预。已经有文献报道多学科治疗可以改善CRC的预后[2]。在过去10年间随着手术技术的发展，越来越多的患者接受了肝转移灶切除术，术后恢复明显改善，5年生存率提高到50%，10年生存率提高到17%[3]。然而，在确诊CLM时已经有约80%的患者转移灶是不可切除的，如果不进行肝转移灶切除，5年生存率是非常低的。对于这类患者，全身化疗（或联合生物治疗）与局部治疗（联合全身化疗）可以将平均生存期提高到20个月以上[4,5]。本文将讨论全身化疗（或联合生物治疗）联合肝脏局部治疗将不可切除的CLM病灶转变为可切除病灶。另外，当前的分期系统并不能反映出转移性结肠直肠癌（mCRC）的这种变化，已经有不少研究建议采用新的分期系统将CLM的转移灶切除问题纳入分期标准[6]。

2 全身化疗方案的转换

氟嘧啶类，特别是5-氟尿嘧啶（5FU）成为CRC全身化疗的基本药物已经超过了50年。最佳给药方式是先静脉快速注射，然后静脉持续滴注48h，同时联合静脉快速注射生物调节剂甲酰四氢叶酸（LV）。额外添加伊立替康或奥沙利铂的5FU/LV方案，即FOLFIRI和FOLFOX，可以将治疗反应率增加到50%以上，总生存期中位数超过20个月[7]。GERCOR研究显示，FOLFOX组肝转移灶切除率为22%，而FOLFIRI组为9%（P=0.02）[8]。另有研究表明，FOLFOX组肝转移灶切除率为4.4%，FOLFIRI组为5.1%[9]。还有研究发现使用口服5FU前体药物卡培他滨替换5FU/LV，联合奥沙利铂（XELOX方案）并不比FOFLOX效果差[10]。有研究显示，包含奥沙利铂或伊立替康的现代化疗方案可以将不可切除的CLM降期，提高肝转移灶切除率和长期生存率（5年生存率可达33%-50%）[8]。

对于不可切除的CLM患者，有一项回顾性研究发现，孤立的CLM（r=0.06，P=0.002）灶和非选择性患者（r=0.74，P＜0.001）与治疗反应率和转移灶切除率直接相关[11]。研究人员认为，根治CLM的策略应该关注肝转移灶切除率，而非传统的治疗反应率或无进展生存期，这些在姑息性治疗中意义更大。化疗后进行肝转移灶切除术的5年生存率已经接近于最初就进行肝转移灶切除术的患者。因此有人提议对CLM进行新的分级，在诊断时就将患者分为可切除和不可切除[12]。值得注意的是，在最初可以切除的CLM患者中，影像学上出现进展可能并不是预后不良的预测因素，其它变量，如手术切缘和对新辅助治疗的病理学反应可能显得更为重要[13]。

Adam等对148例最初不可切除的CLM患者进行了相关研究，通过全身化疗，随访将近10年，最后报告了16%的“治愈率”[14]。Falcone等则比较了FOLFOXIRI和FOLFIRI方案的疗效，发现前者肝转移灶切除率更高（36%比12%，P=0.017），通过多变量分析显示，只有FOLFOXIRI方案是达到R0切除的独立预测因素（HR=3.1；95%CI 1.2-7.9；P=0.018）[15]。一项超过16年（1990-2006年）的大型多中心回顾性系列研究结论提示，采用序贯化疗和肝转移灶切除术改善了mCRC的预后[16]。

3 全身化疗-生物治疗的转换

由于术前治疗反应率、转移灶切除率和随后的总生存率直接相关，因此可以假定如果提高治疗反应率可以使转移灶切除率增加，进而提高远期生存率，目前已经联合应用生物制剂和细胞毒性化疗药物来证实上述假说。

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，已经证实在现代全身化疗的同时辅助应用是可行的。应用依立替康和5FU（IFL）的临床实验显示，加入贝伐珠单抗可以将总生存期中位数由15.6个月增加到20.3个月（P＜0.001）[17,18]。到目前为止规模最大的一项临床实验（共计1400名研究对象）结果显示，在FOLFOX或XELOX方案中加入贝伐珠单抗，与没有加入相比，总生存期仅增加1.2个月（P=0.77），治疗反应率相近，肝转移灶切除率由4.9%增加到6.3%[17]。BEAT实验是一项非随机前瞻性研究，评价了在5FU/LV、FOLFIRI、FOLFOX或XELOX化疗方案中联合应用贝伐珠单抗作为一线用药治疗mCRC的安全性和有效性[19]，结果显示联合用药组的无进展生存期（PFS）中位数为10.8个月，总生存期中位数为22.7个月。这一结论与另一项美国大型临床研究BRiTE中有关贝伐珠单抗在进展期CRC患者中的应用相一致，其PFS中位数为9.9个月，总生存期中位数为22.9个月[18]。有研究发现术前应用以依立替康或奥沙利铂为基础的化疗，无论是否联合应用贝伐珠单抗，都会提高可切除的CLM的病理反应率，从而提高生存率[20]。这使得有人提议将病理反应率作为CLM切除术后一种新的研究指标[20]。不过，尽管在不同研究中真正可切除性还没有标准定义，回顾性研究与Ⅱ-Ⅲ期临床研究的比较还存在困难，贝伐珠单抗加入到现代化疗方案中似乎并没有提高CLM转移灶的切除率。有研究发现，加入贝伐珠单抗后，虽然毒性反应无明显增加，但肝转移灶切除率也没有明显提高[21]。

西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。Ⅱ、Ⅲ期随机临床实验已经证实，在现代全身化疗中加入西妥昔单抗，对于KRAS基因野生型（wt）肿瘤可以增加治疗反应率和肝转移灶切除率[5,22]。在CRYSTAL实验中，KRAS wt患者在FOLFIRI方案中联合西妥昔单抗治疗使治疗反应率由43%增加到59%（P=0.004），在仅有肝转移的患者中肝转移灶切除率由4.5%增加到9.8%，总生存期中位数由21.0个月增加到24.9个月（P＜0.05）[5]。在CELIM Ⅱ期随机临床实验中，无论是FOLFOX还是FOLFIRI方案中联合西妥昔单抗治疗都会使KRAS wt患者的治疗反应率增加到70%，使可切除率从32%增加到化疗-生物治疗的60%[22]。对于非KRAS选择的患者，治疗反应率在FOLFOX组为62%，FOLFIRI组为57%。肝转移灶切除率在两组中分别为38%和30%。对于EGFR单克隆抗体将最初不可切除的CLM转变为可切除的能力，还需要进一步的研究来证明。美国医学研究委员会（MRC）的COIN实验比较了FOLFOX和XELOX方案中联合应用西妥昔单抗治疗的效果，结果显示对于KRAS wt患者联合方案在总生存期和无进展生存期方面没有明显优势[23]。

由于多数化疗-生物治疗临床实验中关于长期生存期的结果并不明确，还无法确定生物制剂在肝转移灶切除中联合全身化疗的作用，另外尚不清楚应该首先使用哪种生物制剂为佳。对于存在KRAS突变的患者不应使用EGFR抗体。Van Cutsem等发现，KRAS wt肿瘤和BRAF wt肿瘤分别经过FOLFIR/西妥昔单抗或FOLFIRI治疗后，总生存期中位数分别为25.1个月和21.6个月[24]。对于可切除的CLM而言，如果是KRAS wt型，采用EGFR抗体或贝伐珠单抗联合化疗都是可以的。肿瘤和白血症研究B组（CALGB）西南肿瘤组第80405项临床实验是一项关于最佳化疗方案的Ⅲ期随机临床实验，内容包括对不可切除的CLM患者采用FOLFOX或FOLFIRI，联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，探讨哪种生物制剂可以提供最佳的转换[25]。然而有随机临床实验发现，全身化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗会增加毒副作用[26]，因此第80405项临床实验中有关于此的部分不得不停止进行。同样，考虑到在EORTC团体第40983项研究[27]中发现术前应用FOLFOX可以改善无进展生存期，在CLM肝转移灶切除术后“辅助应用”FOLFIRI也就没有什么价值了[28]，而且加入贝伐珠单抗或西妥昔单抗的辅助治疗也没有任何意义，让我们拭目以待CALGB 80405实验的结果吧。

目前还没有数据表明帕尼单抗联合化疗对肝转移灶切除率的影响。PRIME实验只进行了单独应用FOLFOX方案与联合帕尼单抗治疗的比较，发现治疗反应率分别为48%比55%（P=0.07）[29]。而CRYSTAL实验中显示联合应用和单独应用的总生存期中位数分别为23.9个月和19.7个月（P=0.07），无进展生存期（PFS）分别为9.6个月和8.0个月（P=0.02）。对于多种抗体的联合应用，即EGFR抗体和贝伐珠单抗与化疗联合应用，目前有Ⅲ期实验对此进行了研究，显示没有明显的益处，且会增加毒副作用[26]。因此目前不推荐生物制剂，如西妥昔单抗或帕尼单抗，与贝伐珠单抗和化疗联合使用。同时贝伐珠单抗联合化疗在辅助治疗中并没有提供额外的益处[30]。到目前为止，对CLM切除后化疗-生物制剂治疗的效果还没有明确的结论。

4 HAI和全身治疗的转换疗法

HAI FUDR/地塞米松（Dex）治疗可以很安全和有效的与全身使用（SYS）奥沙利铂和（或）依立替康为基础的化疗方案联合应用。在一项研究中，49名患者接受了HAI FUDR/Dex联合SYS IROX方案的治疗，治疗反应率为93%，有47%的患者接受了肝转移灶切除术[4]。大多数肝转移灶不可切除，98%为双叶受累，85%侵及血管。先前接受过治疗的患者总生存期中位数为35个月，接受过化疗的则为50.8个月。有一项回顾性研究中应用HAI FUDR/Dex联合SYS化疗治疗先前治疗过的不可切除的CLM患者，结果发现可以提高治疗反应率和肝转移灶切除率[31]。增加HAI治疗并没有明显增加3-4级副反应的发生率。Kemeny等的研究也表明，HAI作为一线治疗方案可以延长患者的生存期[4]。

5 结 论

CLM转移灶的切除是大多数CLM患者所有治疗策略中的最终目标，部分患者目前已经达到长期存活甚至是治愈。鉴于大部分患者最初肝转移灶是不可切除的，因此通过化疗来降期治疗以使肝转移灶可以切除。不少研究已经显示，这类患者的预后与开始时转移灶就可以切除患者的预后相似。

多项大型回顾性临床研究和前瞻性Ⅱ期临床实验证实，对于不可切除的CLM患者，全身化疗可以提高治疗反应率、肝转移灶切除率，延长生存时间。生物制剂，特别是在表达KRAS wt的患者中应用西妥昔单抗，可以进一步提高治疗反应率和转移灶切除率。目前还未有研究报告接受肝转移灶切除术且联合应用生物制剂治疗的长期生存结果。在化疗基础上联合应用生物制剂所带来的益处并没有像预期的那样好。

在治疗进展期CRC中，和全身化疗相比，HAI FUDR/Dex可以提高治疗反应率。Ⅰ/Ⅱ期临床实验和回顾性研究显示，在治疗最初不可切除的CLM患者时，联合应用现代全身化疗，即FOLFOX和FOLFIRI，HAI FUDR/Dex可以进一步提高治疗反应率和肝转移灶切除率，同时还会提高无进展生存期和总生存期。另外，仍然需要比较HAI治疗联合现代全身化疗与单纯现代全身化疗或化疗-生物治疗的随机临床实验结果。

随着手术技术和术后治疗的改进，近10~15年间mCRC治疗的最大进展就是通过化疗将最初不可切除的CLM转变为可以切除，从而延长患者的生存期。多学科综合治疗使之成为可能。

[1]Kemeny N.Management of liver metastases from colorectal cancer[J].Oncology (Williston Park),2006,20(10):1161–1176.

[2]Birgisson H,Smedh K.Effects of centralization of colorectal surgery on the outcome of patients with distal sigmoid colonic cancer[J].Dig Surg,2009,26(2):169–175.

[3]Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients[J].Ann Surg,2008,247(1):125–135.

[4]Kemeny NE,Melendez FD,Capanu M,et al.Conversion to respectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(21):3465–3471.

[5]Van Cutsem E,Köhne CH,Hitre E,et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2009,360(14):1408–1417.

[6]Poston GJ,Figueras J,Giuliante F,et al.Urgent need for a new staging system in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(29): 4828–4833.

[7]Goldberg RM,Sargent DJ,Morton RF,et al.A randomized controlledtrial of fluorouracil plus leucovorin,irinotecan,and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(1):23–30.

[8]Tournigand C,André T,Achille E,et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:a randomized GERCOR study[J].J Clin Oncol,2004,22(2):229–237.

[9]Colucci G,Gebbia V,Paoletti G,et al.Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4866–4875.

[10]Cassidy J,Clarke S,Diaz-Rubio E,et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fl uorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as fi rst-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2006–2012.

[11]Folprecht G,Grothey A,Alberts S,et al.Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates[J].Ann Oncol,2005,16(8):1311–1319.

[12]Poston G,Adam R,Vauthey JN.Downstaging or downsizing:time for a new staging system in advanced colorectal cancer?[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2702–2706.

[13]Gallagher DJ,Zheng J,Capanu M,et al.Response to neoadjuvant chemotherapy does not predict overall survival for patients with synchronous colorectal hepatic metastases[J].Ann Surg Oncol,2009,16(7):1844–1851.

[14]Adam R,Wicherts DA,de Haas RJ,et al.Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? [J].J Clin Oncol,2009,7(11):1829–1835.

[15]Falcone A,Ricci S,Brunetti I,et al.Phase III trial of infusional fl uo rouracil,leucovorin,oxaliplatin,and irinotecan (FOLFOXIRI)compared with infusional fluorouracil,leucovorin,and irinotecan(FOLFIRI) as fi rst-line treatment for metastatic colorectal cancer:the Gruppo Oncologico Nord Ovest[J].J Clin Oncol,2007,25(13):1670–1676.

[16]Kopetz S,Chang GJ,Overman MJ,et al.Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy[J].J Clin Oncol,2009,27(22):3677–3683.

[17]Saltz LB,Clarke S,Díaz-Rubio E,et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2013–2019.

[18]Kozloff M,Yood MU,Berlin J,et al.Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study[J].Oncologist,2009,14(9):862–870.

[19]Van Cutsem E,Rivera F,Berry S,et al.Safety and ef fi cacy of fi rstline bevacizumab with FOLFOX,XELOX,FOLFIRI and f l uoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study[J].Ann Oncol,2009,20(11):1842–1847.

[20]Blazer III DG,Kishi Y,Maru DM,et al.Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases[J].J Clin Oncol,2008,26(33):5344–5351.

[21]Masi G,Loupakis F,Pollina L,et al.Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5- fl uorouracil/leucovorin,oxaliplatin,and irinotecan (FOLFOXIRI)followed by radical surgery of metastases[J].Ann Surg,2009,249(3): 420–425.

[22]Folprecht G,Gruenberger T,Bechstein WO,et al.Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomized phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(1):38–47.

[23]Maughan TS,Adams R,Smith CG,et al.Addition of cetuximab to oxaliplatin-based fi rst-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial[J].Lancet,2011,377(9783):2103–2114.

[24]Van Cutsem E,Köhne CH,Láng I,et al.Cetuximab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status[J].J Clin Oncol,2011,29(15):2011–2019.

[25]Venook AP,Blanke CD,Niedzwiecki D,et al.Revisiting the Cancer and Leukemia Group B/Southwest Oncology Group 80405 Trial:a phase III trial of chemotherapy and biologic agents for patients with untreated advanced colorectal adenocarcinoma[J].Clin Colorectal Cancer,2007,6(7):536–538.

[26]Tol J,Koopman M,Cats A,et al.Chemotherapy,bevacizumab,and cetuximab in metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2009,360(6):563–572.

[27]Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617): 1007–1016.

[28]Ychou M,HohenbergerW,Thezenas S,et al.A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer[J].Ann Oncol,2009,20(12):1964–1970.

[29]Douillard JY,Siena S,Cassidy J,et al.Randomized,phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil,leucovorin,and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study[J].J Clin Oncol,2010,28(31):4697–4705.

[30]Allegra CJ,Yothers G,O’Connell MJ,et al.Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08[J].J Clin Oncol,2011,29(1):11–16.

[31]Goéré D,Deshaies I,de Baere T,et al.Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases[J].Ann Surg,2010,251(4):686–691.