王 帅，陈永法，胡廷熹，顾 政

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

1962年，美国国会颁布了世界上第一部cGMP（CurrentGood Manufacturing Practices）。如今，由于美国食品和药品监督管理局（FDA）执行的cGMP在国际上的权威性，使得某产品一旦通过cGMP认证，其在国际市场上就会身价倍增。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得cGMP认证已是大势所趋[1]。

1 美国cGMP 10年回顾

1.1 Q 7A原料药GMP指南[2－3]（2001－08）

2001年8月，FDA发布《Q7A原料药GMP指南》。该指南适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的生产，用于无菌原料药灭菌前的步骤（不包括其消毒和灭菌工艺）。其适用范围不包括疫苗、细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物以及基因治疗用原料药，但包括以血或血浆为原材料生产的原料药。此外，该指南也不适用于药用气体、散装成药和放射性医药用品的生产。

1.2 系统审查方式[2]（20022003）

以系统为基础的审查方式是在审查过程中注重生产厂的各个系统领域，以少数领域为基础对该厂的全面cGMP作出评价。对于cGMP，FDA将其分为质量、设备、物料、生产、包装以及实验室控制6个系统，其中质量系统在审查中非常重要。此外，在审查中FDA认为，任何一个系统失控，即表明该厂家失控。

1.3 风险性审查监督模式[4]（20022004－09）

有限的审查资源使得FDA无法实现每两年至少检查一次的法定要求，于是FDA考虑如何把系统审查方式与风险性管理结合起来。FDA于2005年开始对常规检查实行以风险为基础的目标优选型审查方式试点，即风险分级模型。该模型可筛选出高风险因素，判断在何处让FDA有限的审查资源可以对公共健康保障达到最好效果。

1.4 工艺分析技术（PAT）[5]（20022004－09）

PAT是一个用于创新性药品生产和质量保证的框架。该指南描述了一个鼓励主动开发和运用创新性药品生产和质量保证技术的管理框架，主要由支持创新的科学原理和工具与适应创新的新管理策略两部分组成。该框架强调了理解工艺的重要性，因为FDA认为重视对工艺的理解可以促进基于风险考虑的管理决策和创新，并有助于一些风险识别、管理和控制方法的应用。

1.5 cGMP质量体系指南[6]（2006－09）

2006年9月，FDA正式公布cGMP质量体系指南，旨在帮助制药企业施行现代质量体系和风险管理。该指南适用于制剂成品，从管理职责、资源、制造操作和评估行为4个方面阐明了一套坚实的“全面质量系统模型”，即“人－物－行为－评估”。

2003年3月13日，FDA提出了建立饮食补充剂cGMP的动议，拟要求美国境内以及向美国出口的所有饮食补充剂生产企业都应符合cGMP。FDA认为其实施可减少饮食补充剂关联的危险性，保持其真实性、纯度、质量、效力和成分[2]。相对FDA颁布的其他类别cGMP（如Q7A），饮食补充剂cGMP的语言更加通俗，条例更加简单，主要规定了对人员、厂房、设备和器具、生产和工艺控制系统、储存和分销、退回的饮食补充剂、产品投诉、记录制作和记录保存的要求[7]。

针对药械组合产品（combination products，CP）cGMP的缺乏常常会导致冗余检查和重复检查的现实状况，FDA决定通过为药械组合产品的cGMP申请提供清晰的监管路径，以确保药械组合产品安全和有效[8]。对于药械组合产品，FDA定义为由医疗器械、药品以及/或生物制品之间进行任意组合而成的产品[9]。药械组合产品应当符合何种cGMP，FDA在该项提案中提出了一个清晰简明的规制框架。在此框架中，对于其中不同构成部分是“分别包装”的药械组合产品，其不同构成部分只是必须分别遵守相应的cGMP。此外，对生产“联合包装”或“单一实体”的药械组合产品生产商而言，有两种选择方式可证明其遵守了法规要求：第一是药械组合产品的各个部分都遵守相应的cGMP；第二是若厂商在遵守医疗器械相应法规QSR的情况下，只需遵守药品cGMP的特定条款[10]。

1.8 21 CFR 210/211条款修订[11]（2008）

无菌操作：其变化主要反映在211.113（b）。该条款要求，为避免无菌产品受到微生物污染，不仅要进行灭菌工艺验证，还应进行无菌工艺验证，即增加了无菌工艺验证要求。此外，其他无菌操作有关的变化反映在§211.67（a），§211.84（d）（6），§211.94（c）和§211.110（1）的条款修订中。

石棉过滤器的使用：FDA修订了§§210.3（b）（6）和§211.72，禁止石棉过滤器在注射剂工艺中的使用。此外，§211.72的修订还反映了无纤维释放过滤器的适当技术标准。

第二人确认：即四眼原则，其修改是指可用计算机系统代替第二双眼睛进行核查。如FDA在§211.68增加了（c）部分，允许使用电脑系统代替第二个人。依照§211.68（c）项，FDA对§§211.101（c）和（d），§211.103，§211.182，§211.188（b）（11）进行了相应修订。

其他微小变动：除了上述所修订的条例，FDA对§211.82（b），§§211.84（c）（1）和（d）（3）以及§§11.160（b）（1）进行了轻微修订，但并未改变内容，旨在提供更清晰的含义。

2 美国现行cGMP的主要特点

2.1 注重风险管理

FDA人力、物力的有限，使其无法对药品和药品生产过程的所有方面进行同等透彻的检查，因此必须根据产品和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理分配检查资源[5]。FDA监督工业生产依据产品与工艺的特点，通过控制关键的生产工艺参数和产品质量指标，使该产品的风险性降至最低[12]。质量风险管理的基本要求是，企业必须根据科学知识和经验对药品整个生命周期进行评估，并最终与保护患者目标相关联，质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应[13]。

2.2 统一质量体系

cGMP注重质量系统的统一性，其中一条基本原则就是总体设计决定产品质量，而不仅是实验测定决定质量。合理设计产品要依据对物理化学和生物药剂学的性质，以及重要生产过程参数与质量控制的充分了解；同时要建立质量体系，如管理责任制（依据cGMP要求建立负责人制、质量责任制、具备完整的生产结构、厂房系统、管理规定及审批体系）、原料等资源的科学使用、生产操作及员工积极性的评估方法[12]。

2.3 鼓励科学创新

FDA大力鼓励以科学为基础的技术创新，其推广生产工艺分析技术（PAT）的应用就可以反映出FDA药政管理的科学性与创新性并重。一方面，科学性体现在FDA鼓励企业通过生产工艺中的周期性检测、控制关键质量参数、原材料和中间产品的质量控制，确保最终产品的质量合格；另一方面，创新性体现在FDA使企业充分了解生产工艺与风险性，使生产具有灵活性，从而避免不合格产品与返工、提高自动化、减少人为误差、提高质量、提高工作效率和利润[12]。

2.4 力求与国际一致

FDA于2001年8月完成ICH第五步程序，公布“Q7A原料药GMP指南”，以及2008年修订cGMP（21FCR Part210 and 211）都反映出cGMP的国际一致性。FDA力求使cGMP全面与国际先进的法规要求接轨，不仅表现在对技术要求的不断更新上，而且表现在用词的准确性和一致性上。FDA不间断地积极加强国际合作，很大程度上也保证了cGMP的国际先进性。

3 美国cGMP发展动态对我国实施GMP的启示

3.1 提高风险管理意识

风险管理是持续过程。尤其对具有保障人民用药安全责任的医药行业来说，风险管理应从药品研发开始贯穿于药品生产、销售周期。风险管理的精髓就在于通过前瞻性风险评估，采取有效的预防措施，最大程度地降低药品质量风险，从而更好地保护患者。在未来，加强和提高我国药品行业的风险管理意识势在必行。这一点在我国新修订的2010年版GMP中有了很好体现，引入了风险管理。因此，我国药品企业要逐步提高自身的风险管理意识和能力，具体可从以下方面着手：修订内部质量文件，特别是变更控制、偏差控制等主体文件；培养专业人员的风险管理意识；在审视变更、偏差、验证、工程设计具体问题时，要从风险控制的角度来消除和降低风险；要做好质量、设计和风险管理的融合，在改扩建厂房、生产线时，要避免设计缺陷对质量产生的影响[13]。

3.2 立足全面的质量体系

质量体系的核心目标是始终如一地生产安全、有效的产品，仅凭良好愿望不能确保良好的产品。一个全面的质量体系通过将有效机制整合到日常生产操作决定中，可促进流程一致性。我国GMP的实施，应立足于统一、完整的现代质量体系，使企业充分认识到，当与制造过程、产品特点相结合，并且使用有效的风险管理策略时，现代质量系统能够处理各种设施、设备和生产工艺的变更，拥有完善质量系统和恰当生产工艺的制药企业就能够进行多种类型的技术改进；而且，一个有效的能够降低生产风险的质量系统，可以减少监管机构每次检查的时间和检查频率[6]。具体而言，我国药品企业可遵循以下7项原则建立一套自身的全面质量系统模式：第一，基于科学方法；第二，基于对产品使用目的理解的决策；第三，对潜在工艺薄弱环节进行正确的识别和控制；第四，对偏差和调查系统及时反馈和有效整改；第五，对风险进行评估，并合理降低风险；第六，构建对产品质量全面分析的系统；第七，建立管理哲学和财务支持[6]。

3.3 科学性与创新性并重

鉴于药品与人民健康息息相关，各国药品监管机构都对药品的生产环节制定了颇为严格的标准，其中最严格、最全面的法规当属各国的药品GMP标准。严格、规范的GMP标准很大程度上保障了药品的安全性，为公众的用药安全起到了保驾护航的作用。但是，也就是因为如此严格规范的要求，长期以来制药行业都不愿意或不轻易进行生产工艺的变更，哪怕是有益的、先进的技术更新，这样就大大阻碍了制药技术的创新。鉴于此，FDA推荐制药工业广泛应用PAT，以鼓励基于科学的技术革新。在这一点上，我国GMP的实施也应当在保证药品安全有效的基础上，采取有效措施，大力鼓励制药企业进行有效的技术创新，以实现我国制药工业的蓬勃发展。

3.4 加强GMP内涵建设

未来的GMP需更加注重GMP内涵的体现和建设，而不是仅仅停留在GMP的条款之上。随着管理科学的发展、科技的进步、质量观念的提升，GMP的理论和技术也在不断完善和创新。GMP动态化发展的科学技术不仅体现在充满活力的文件化的质量管理体系的持续改进与自我完善中，也体现在对GMP各要素的过程方法的科学运用上。纵观美国cGMP的发展史，自其诞生之日起就处于不断发展和完善的过程中。我国GMP与美国cGMP的主要差距体现在软件控制方面，我们只有深刻理解内涵，严格把握执行原则，不断提高自身生产管理水平，才能应对国际化竞争[14]。此外，FDA针对饮食补充剂和药械组合产品专门制定了cGMP，可以看出cGMP是以质量第一为首要原则。这也启示我国应当全面制定各类产品的GMP，力求保证我国人民的用药饮食安全。同时鉴于目前美国有70％ ～80％的饮食补充剂是从我国进口[15]，那么在美国实施饮食补充剂cGMP后会对保健食品原料的检测、来源等进行更为严格管理的情况下，我国应积极提高国内保健食品原料企业出口标准，以全面提升我国保健食品的行业标准。

[1]郑智敏，姚 嘉.中国原料药国际化：cGMP之路正在延伸[EB/OL].（2006－03－10）[2011－03－16].http：//info.pharmacy.hc360.com/ 2006/03/10091738799.shtml.

[2]韩超琦，陆惠秀.美国FDA在原料药等cGMP的最新动态.二○○三年全国医药工业技术工作年会专题报告汇编[G]，2003.

[3]USDepartment ofhealth andhuman Services.Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients[EB/OL].（2001－08）[2011－03－16].http：//www.fda.gov/ downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129098.pdf.

[4]US Department ofhealth andhuman Services.Food and Drug Adm inistration.Risk－Based Method for Prioritizing cGMP Inspections of Pharmaceutical Manufacturing Sites－A Pilot Risk Ranking Model[EB/ OL].（2004－09） [2011－03－16].http：//www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/04/briefing/2004－4080b1_04_risk－based.pdf.

[5]杜晶晶，胡廷熹.21世纪美国GMP改革的新动向[J].药学进展，2005，29（6）：280－284.

[6]USDepartmentofhealth andhuman Services.Food and Drug Administration.Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations[EB/OL].（2006－09）[2011－03－16].http：// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070337.pdf.

[7]USDepartment ofhealth andhuman Services.Food and Drug Administration.Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing，Packaging，Labeling，orholding Operations for DietarySupplements[EB/OL].（2009－01－04）[2011－03－16].http：//www.accessdata.fda.gov/ scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm.

[8]FDA.提出药械组合产品生产的cGMP要求[EB/OL].（2009－12－06）[2011－03－16].http：//www.6order.com/biaozhunfagui/FDArenzheng/ 20091206/2921.html.

[9]Sven P.FDA Issues Drafton cGMPRegulations for“Combination Products”[EB/OL].（2009－10－07）[2010－05－23].http：//www.gmp－compliance.org/eca_news_1735.html.

[10]FDA.Focuses On Combination ProductsWith New Proposed CurrentGood Manufacturing Practices And Adverse Event Reporting Requirements [EB/OL].（2009－10－28）[2011－03－16].http：//www.tro－utmansanders.com.

[11]USDepartmentofhealth andhuman Services.Food and Drug Administration.Amendments to the CurrentGood Manufacturing Practice Regulations for Finished Pharmaceuticals[EB/OL].（2008－09－08）[2011－03－16].http：//edocket.access.gpo.gov/2008/pdf/E8－20 709.pdf.

[12]王 弘，陈宜鸿，郭绍来.FDA有关变更生产规模的药品申报最新意向及cGMP规定[J].中国新药杂志，2006，15（17）：1 420－1 423.

[13]李 瑶.新版GMP将质量风险管理提上日程[EB/OL].（2010－01－19）[2011－03－16].http：//info.pharmacy.hc360.com/2010/ 01/191405117367－2.shtml.

[14]单国旗.我国GMP与美国cGMP引发的思考[J].安徽医药，2009，13（6）：691－692.

[15]陈 敏.中国保健食品原料出口将遇高标准[EB/OL].（2008－11－12）[2011－03－16].http：//www.ccpit.org/Contents/Channel_62/ 2007/1112/74473/content_74473.htm.