葛建国 (河南鄢陵县人民医院 612000)

7 代谢性疾病

7.1 糖尿病

糖尿病是一组以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等。糖尿病分为四型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病。2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病约占5%，其他型糖尿病仅占0.7%。糖尿病的治疗包括饮食控制、运动治疗、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。

7.1.1 2型糖尿病

2型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌缺陷，或以胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗。2型糖尿病的遗传易感性较1型糖尿病强烈。多于成年尤其是40岁以上发病，多数起病缓慢，半数以上发病时无明显症状，2型糖尿病患者常合并高血压、血脂异常、肥胖症等。伴随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重的增加，2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度及其危害等将显著增加。因而，对2型糖尿病科学、合理的治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。

[处方 1]

二甲双胍 500mg 每天3次 饭后口服

适应证:肥胖或体重正常的2型糖尿病。

分析:二甲双胍作用机制为抑制肝糖异生，降低肝糖输出，通过减少基础肝糖原合成的水平达到降低空腹血糖的目的；改善肝脏和肌肉脂肪等外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取利用，控制餐后血糖；抑制葡萄糖在肠道的吸收，降低餐后血糖；升高高密度脂蛋白水平，对总胆固醇和低密度脂蛋白有显著降低作用，减少其对β细胞的脂毒性；降低血小板的黏附和聚集；降低舒张压；增加胰高血糖素样肽（GLP-1）的分泌，促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成。

二甲双胍在糖尿病治疗方面具有独特的综合优势。首先，二甲双胍不会加重胰岛β细胞的负担，也不会导致高胰岛素血症；其次，二甲双胍可降低空腹和餐后血糖，降低糖化血红蛋白达1%～2%；第三，与其他降糖药物相比，二甲双胍在降糖的同时可有效控制体重,用药初6个月降低2～3kg；第四，对心血管的保护作用是多方面的，通过其胰岛素增敏作用，除有效地降低血糖外，对胰岛素抵抗所致的肥胖、高血压、血脂异常、高凝状态、氧化应激及内皮功能异常都有显著改善，从而防止和延缓动脉粥样硬化的进展，改善心血管结局。第五，二甲双胍价格低廉，具有良好的性价比。二甲双胍可与其他各类降糖药进行联合治疗。

二甲双胍应从小剂量开始使用，每次250mg，每天3次，餐中或餐后口服。在血糖控制不理想时可根据病情逐渐加量，每周增加500mg，成人最大推荐剂量为每天2550mg，最佳剂量是每天2000mg；超过2000mg疗效未必能提高，不良反应却增加。二甲双胍的主要不良反应是恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道症状，罕见的严重不良反应是诱发乳酸酸中毒，严格掌握适应证可避免发生。对肾脏无毒性作用，但由于是以原形经肾脏排泄，当患者肾功能减退时，二甲双胍的清除率减少，致使药物蓄积，可能会导致乳酸酸中毒。另外，二甲双胍只降低高血糖，对血糖正常者没有降糖作用，单药治疗时一般不引起低血糖。二甲双胍无致癌、致突变作用，可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。

二甲双胍应用警示:①一般应在造影检查前后48小时内暂时停用。在造影检查48小时后，应检查肾功能，结果正常者可恢复服用。②处于低氧状态者，如严重心力衰竭、慢性阻塞性肺气肿、肺源性心脏病患者禁用。③肝肾功能不全患者禁用。由于乳酸主要在肝脏进行有氧代谢，肝功能不全的患者可造成乳酸升高，为避免乳酸酸中毒的发生，只有肝功能正常者才允许服用二甲双胍。④计划怀孕、妊娠期间或哺乳期妇女应避免服用。⑤当患者因发热、腹泻或呕吐而导致脱水、尿量减少时，应停用。⑥70岁以上老年患者应慎用，且不能用最大剂量，使用过程中定期检查肾功能。对80岁以上的患者不推荐使用本品，除非肌酐清除率检查表明肾功能未降低。⑦乙醇可损害肝功能，尤其是能抑制糖原异生而致低血糖。因此，酗酒患者不宜服用。⑧由于二甲双胍抑制线粒体的氧化还原能力。因此，线粒体糖尿病患者忌用。

[处方 2]

二甲双胍缓释片 500mg 每天1次 晚饭时口服

适应证:肥胖或体重正常服二甲双胍片依从性差的2型糖尿病。

分析:由于二甲双胍普通制剂易溶于水，口服后药物迅速溶出，使局部药物浓度超过饱和浓度，刺激胃肠道黏膜而产生腹泻、便秘、恶心等不良反应。同时由于普通制剂半衰期短，须每天多次服用，患者顺应性差，当患者漏服时使疗效更不稳定。二甲双胍缓释片是采用亲水基质的创新剂型，在拥有相同降糖、调脂作用的同时，克服了普通剂型的“突释”现象，使有效成分从缓释骨架材料中缓慢释放，以达到减轻胃肠道刺激、减少服药次数的目的。有相当一部分患者在从普通片换到缓释片后，胃肠道症状明显改善。对二甲双胍普通剂型不耐受或出现严重消化道反应，以及不方便一天多次服药的糖尿病患者，应首选二甲双胍缓释片。

常用初始剂量为每次0.5g，每天1次，晚饭时与食物同服。随后可根据病情逐渐加量，每天不能超过最大剂量2g。如果每次2g，每天1次，对血糖的控制仍不满意，可考虑试用1g/次，每天2次。缓释片必须整片吞服，不得掰开或嚼碎服用。与普通剂型相比，缓释片的不良反应减少1/2～1/4，由于胃肠道不良反应导致终止治疗的比例不到1%。

二甲双胍缓释片使患者服药更方便，胃肠道副作用的发生率明显减少，大大提高了患者的依从性；平稳控制全天血糖，降糖更合理，对控制空腹血糖相对较好；更能降低低密度脂蛋白的水平，降低患者的心血管风险。

[处方 3]

二甲双胍肠溶胶囊 500mg 每天3次 饭前半小时口服

适应证:肥胖或体重正常服二甲双胍出现严重胃肠道反应的2型糖尿病患者。

分析:二甲双胍肠溶胶囊是将二甲双胍原料直接填充入肠溶胶囊而成。二甲双胍肠溶胶囊和普通片、缓释片等的最大区别有三点：①二甲双胍肠溶胶囊要在餐前半小时口服，而不同于普通片、缓释片的与饭同服。人吃第一口饭时，餐后血糖即开始升高，这时肠溶胶囊已到达小肠崩解释放，被小肠吸收，使血糖得到及时、平稳地控制在理想标准范围之内，不致忽高忽低，而不像片剂那样，让血糖先升高，再把它降下来。②有效避免或减轻了二甲双胍的不良反应。片剂口服在胃内即开始溶解，高浓度的药物附着在胃黏膜壁上，产生强烈的刺激作用，导致恶心、呕吐等不良反应，而肠溶胶囊在胃内不溶解，对胃无刺激，可明显减轻或避免片剂的各种不良反应。③肠溶胶囊控糖作用要优于片剂。二甲双胍肠溶胶囊用料纯粹，其有效成分要高于各种片剂，其释放度、溶出度在50分钟之内即可达到100%，在相同时间内，片剂仅达70%左右。

二甲双胍肠溶胶囊餐前半小时口服，降糖效果好，避免或减轻了片剂的不良反应，不伤胃肠道，提高了患者的依从性。

[处方 4]

格列吡嗪 5mg 每天3次 餐前口服

适应证:非肥胖的2型糖尿病患者。

分析:磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可以使糖化血红蛋白(HbA1c)降低1%～2%，是目前控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。目前常用的磺脲类药物各有其特点：①格列本脲的作用最强，且半衰期长，对于70岁以上的患者应慎用，以免发生严重低血糖；②病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物；③老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；④格列喹酮95%经胆道排泄，故轻度肾功能不全的糖尿病患者可以选用；⑤格列美脲对继发性磺脲类药物失效的2型糖尿病患者仍然有效,尤其是与胰岛素合用者,可减少胰岛素用量。磺脲类药物可作为非肥胖2型糖尿病的一线降糖药物，而超重或肥胖的2型糖尿病患者不宜首选。

磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，另一不良反应是长期使用磺脲类药物后的体重增加。1型糖尿病患者，严重肝肾功能不全者，发生严重急性感染、大手术、创伤等应激状态时，并发糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态时，妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗。对儿童一般不推荐服用；对磺胺类药物过敏者慎用。磺脲类药物与双香豆素类、保泰松、磺胺类药、水杨酸类药合用可增加其降血糖作用；与肾上腺皮质激素、口服避孕药、噻嗪类利尿剂合并使用时，可降低其降血糖作用。

约10%的2型糖尿病患者,一开始使用磺脲类药物治疗就不能达到血糖控制,称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好,但经过数月或数年后疗效减弱或消失,这就是磺脲类药物继发性失效。继发性失效的主要原因为胰岛β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以减少继发性失效的发生率，但不可联合应用两种磺脲类药物,也不可联合应用磺脲类及格列奈类非磺脲类促胰岛素分泌剂。

格列吡嗪起始剂量每次2.5mg，每天3次，三餐前服用。以后根据血糖情况增减剂量，每次增减2.5～5mg。一般每日剂量为5～15mg。