张晓庆

(武汉市第七医院药剂科，430071)

依达拉奉是一种合成的自由基清除药和抗氧化药，是日本三菱东京制药株式会社研究开发的治疗脑缺血性脑卒中的新药，2004年4月在日本正式上市［1］，自上市以来，国际医药工作者对其作用机制进行大量的研究，我国在近几年应用于临床。自由基是外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团和分子的总称。主要包括:①氧自由基，包括超氧阴离子、羟自由基;②脂性自由基，它是氧自由基和多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，③氯自由基、甲基自由基和氧化亚氮。自由基的产生可导致脂质、蛋白质和核酸过氧化，细胞膜受损。自由基损伤是引起水肿形成和细胞凋亡的主要原因，依达拉奉临床多用于治疗脑出血、脑梗死，疗效确切［2］，在其他领域的试验、临床应用也有了较多进展。

1 药理作用

1.1 对糖尿病促发动脉粥样硬化的抑制作用 动物实验研究显示，糖尿病(diabetesmellitus，DM)状态下，高浓度葡萄糖在生物体系中产生氧化应激，促进低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)脂质氧化，协同诱导内皮细胞V304凋亡，从而加速动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的形成和发展，用抗自由基治疗可抑制上述过程，并抑制内皮细胞的凋亡。华军益等［3］将对照组、模型组和实验组，分别培养24，48，72 h后发现，高浓度葡萄糖和LDL对血管内皮V304表现出明显协同损伤效应，当反应体系中加入新型自由基清除药依达拉奉，可阻断此过程，同时观察到依达拉奉通过清除氧自由基发挥抗氧化作用，可阻断血管内皮细胞在高浓度葡萄糖环境中的氧化损伤，减少内皮细胞凋亡，阻断DM状态下AS的发生。

1.2 对血管性痴呆(vascular dementia，VD)的治疗作用 VD是最常见的老年期痴呆之一，是由于脑血管因素引起的脑组织血液循环障碍，脑部机能减退而导致的一种认知功能缺损综合征，海马是参与空间学习记忆的重要结构，对缺血低氧十分敏感，自由基清除药可以在缺血急性期发挥保护作用。王玲等［4］通过建立大鼠VD模型，治疗组给予依达拉奉，结果发现，依达拉奉增高大鼠海马的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，并降低了丙二醛(malonaldehyde，MDA)的表达，与模型组(缺血组)相比差异有统计学意义(P＜0.01)。治疗组海马神经元较正常细胞结构清晰完整，少见固缩变性。本研究证实依达拉奉可以有效地减轻海马区的氧化损伤，通过减少神经元的迟发性死亡改善大鼠的学习记忆功能。证实依达拉奉在VD治疗中的价值，为依达拉奉在VD治疗中的应用提供了实验依据。

1.3 治疗肺性脑病 长期慢性低氧和高碳酸血症是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)的基本病理生理过程之一，COPD急性期并发肺性脑病已被大家所认识，而长期慢性低氧和高碳酸血症对脑功能的损害未引起广泛关注。张继礼等［5］采用慢性低氧高二氧化碳肺动脉高压大鼠模型，观察慢性低氧高二氧化碳对大鼠学习记忆能力的影响和依达拉奉的保护作用。实验采用Morris水迷宫试验，测定海马组织中SOD和MDA，结果发现，与对照组、模型组比较，依达拉奉组大鼠逃避潜伏期明显缩短，在目标区逗留时间占总时间的比值延长，SOD活性明显升高，MDA含量明显降低(P＜0.01)。试验证明依达拉奉能有效清除氧自由基，降低组织细胞脂质过氧化损害程度，具有脑保护作用。

1.4 对帕金森综合征(Parkinson＇s disease，PD)的保护作用 PD是中老年人群常见的神经变性疾病。梁直厚等［6］将鱼藤酮处理建立的大鼠PD模型，再分别注射依达拉奉和单胺氧化酶抑制药帕吉林，结果发现依达拉奉组与对照组(大豆油组)体质量有所增加，未出现运动迟缓及强直的征象，而其他组运动功能损害严重。中脑切片显示依达拉奉组和对照组只发现抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表达，未观察到凋亡前体蛋白Bax的表达，说明依达拉奉有可能通过ROS的产生，上调Bcl-2、Bcl-XL的表达，抑制Bax的表达而发挥神经保护作用，动物未出现明显的PD症状。电镜下形态学观察，结果显示，与对照组比较，鱼藤酮组有较高的氧自由基(reactive oxygen species，ROS)表达水平，依达拉奉能够减轻鱼藤酮诱导的细胞内ROS的产生，而帕吉林对中脑ROS的产生无显著影响。检测线粒体膜电位，结果显示鱼藤酮组下降明显，帕吉林组次之，而依达拉奉组可有效地减轻膜电位的下降。本研究表明依达拉奉可能通过减少鱼藤酮诱导的ROS产生而对PD大鼠发挥神经保护作用，但目前在临床上并未证实其对帕金森病有效。

1.5 对肝脏缺血-再灌注(I/R)器官的保护作用 石臣磊等［7］将大鼠建立肝缺血模型后给予依达拉奉注射液，0，2，4 h后测定肝脏脂质过氧化反应物(LPO)浓度和肝脏酶学指标及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和 E-selectin的 mRNA，并行两组肝脏的病理学检查。结果发现再灌注2，4 h，实验组大鼠肝脏LPO反应程度和肝脏酶指标检测值明显低于对照组(P＜0.05)，再灌注2 h肝 TNF-αmRNA和 E-selectinRNA表达明显低于对照组(P＜0.05)，再灌注2 h实验组大鼠的肝脏切片的E-selectin的免疫反应性明显低于对照组，肝组织显微结构上对照组呈明显变形、水肿及点状坏死，而依达拉奉组肝叶肿胀不明显，未见空泡变性及片状坏死等，证明依达拉奉能够显著降低肝I/R损伤过程中的氧化应激反应，显著减少炎性细胞和黏附分子的产生，抑制随后的变性反应，是降低肝I/R损伤后的一种重要治疗药物。

2 临床应用

2.1 治疗脑出血、脑梗死 脑出血是神经科常见疾病之一，具有起病急，病情变化快，致残率、病死率高，预后差等特点，引起人们高度重视。常宇翔［8］报道，所选取的患者均符合1995年全国第4届脑血管病学术会议关于脑出血的诊断标准。对照组根据出血量给予不同剂量的脱水药，控制血压、血糖及对症治疗，治疗组在上述常规治疗的基础上，给予依达拉奉30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，30 min内滴完，bid，共10 d;治疗组治疗后神经功能缺损程度评分较对照组显著升高(P＜0.05)。治疗组的显效率和有效率明显高于对照组(均P＜0.05)。张晋等［9］将脑梗死患者(平均发病后约18 h)，在对照组常规使用0.9%氯化钠注射液250 mL与丹参注射液30 mL静脉滴注的基础上，治疗组加用依达拉奉30 mg，静脉滴注，bid，治疗2周后ESS评分明显优于对照组(P＜0.01)。依达拉奉强大的自由基清除功能所起到的神经保护作用，对急性脑梗死患者非常有益。

2.2 治疗放射性脑水肿 黄本长等［10］将经放射治疗后1～6个月有头痛、恶心、呕吐等临床症状，且复查头部CT或MRI显示脑水肿较放射治疗前明显增加需要住院治疗的患者，在常规药物治疗的基础上给予依达拉奉，疗程14 d，均做脑部CT或MRI检查，以脑水肿的面积表示脑水肿的程度，观察脑水肿的变化，结果发现，治疗组总有效率92%，对照组总有效率65%，其中治疗组显效率(54%)显著高于对照组(31%)，表明依达拉奉对放射性脑水肿患者具有治疗作用，可以减轻放射性脑水肿。

2.3 治疗创伤性蛛网膜下腔出血 创伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)是急性颅脑损伤中常见的一种病理改变，其对脑组织造成的继发性脑损害的严重程度直接影响颅脑损伤的预后，早期采取有效药物干预tSAH所引起的继发性病理性改变是降低颅脑损伤残死率的重要因素。余小明等［11］在对照组给予止血、脱水、支持及对症处理等常规治疗基础上应用依达拉奉30 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL，bid，加用尼莫地平10 mg持续静脉微量导入，共用14 d，与对照组比较，3及6个月的预后差异均有统计学意义(P＜0.05)。由于氧自由基产生和钙超载在tSAH后继发性脑损害中起关键作用，因而针对两靶点联合应用依达拉奉与尼莫地平，各自从不同的环节，不同的作用机制取得了更显著的疗效，但详细机制有待深入研究。

2.4 治疗原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS) 将诊断为原发性肾病综合征的患者在正常使用泼尼松治疗的基础上联合依达拉奉，检测MDA，含量显著降低，证明PNS存在着剧烈的脂质过氧化反应和肾脏组织细胞损伤，依达拉奉联合激素治疗PNS有很好的协同作用，可促使PNS缓解，提高临床疗效［12］。

2.5 治疗血管源性帕金森综合征 血管源性帕金森综合征主要是由于黑质纹状体多发腔隙性梗死而引起的类似帕金森病症状和体征的一组疾病，它不同于单纯的帕金森病，并不具备帕金森病病理改变，其病理变化是以基底核为中心的多发性小出血、小梗死。马烈等［13］将78例患有血管性帕金森综合征患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予美多巴，每次125 mg，每天4次，碘酸-α二氧麦角隐亭片，每次10 mg，bid，同时无其他禁忌者给予阿司匹林抗血小板治疗，每次100 mg，qd，治疗组在此基础上给予依达拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，30 min内滴完，bid，疗程20 d，结果发现两组患者治疗后精神、行为和情绪评分组间差异有统计学意义(P＜0.01)，而日常生活活动和运动功能评分组间差异均无统计学意义。由于该病发病机制还不完全清楚，积累的临床依据较少，需要进一步探讨。

2.6 治疗充血性心力衰竭 范华杰等［14］在常规治疗的基础上(洋地黄、利尿药及血管扩张药)，治疗组加用依达拉奉30 mg，bid，10 d为1个疗程，共治疗2个疗程，而对照组常规治疗，结果显示两组间疗效差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组心功能改善总有效率92.86%，而对照组总有效率为70.00%，两组差异有统计学意义(P＜0.05)，由此显示在常规治疗的基础上加用依达拉奉，初步效果较好，是治疗心力衰竭的一个新途径，有待进一步研究探讨。

2.7 治疗脊髓损伤的临床研究 脊髓损伤是导致大部分肢体瘫痪的严重的神经系统损伤，孙洪涛等［15］报道在常规治疗(脱水、营养神经、抗炎及对症处理)的基础上加用依达拉奉30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL，30 min 内滴完，bid，疗程7 ～14 d，结果治疗组97.0%患者取得Frankell-3级的改善，平均改善2.0级，而对照组91.2%患者Frankell-3级改善，平均改善1.4级，恢复到E级10例，远少于治疗组的18例。总体而言，在感觉恢复，日常生活活动能力，膀胱功能上，治疗组自身治疗前后及治疗组与对照组比较无明显改善。此临床仅证明依达拉奉注射液治疗脊髓损伤有一定效果，对脊髓损伤细胞具有保护作用，能促进脊髓损伤神经功能的恢复。HASHIZUME等［16］报道在兔子脊髓缺血-再灌注损伤模型中注射依达拉奉，可明显减轻脊髓缺血性神经元损伤，并促进神经功能恢复，延长脊髓缺血-再灌注损伤后神经细胞死亡，改善神经功能，促进脊髓损伤后的康复。

2.8 治疗病毒性心肌炎 张永恒等［17］将病毒性心肌炎患者在对照组常规给予三磷腺苷、维生素C、辅酶Q10、肌酐及利巴韦林等药物治疗的基础上，治疗组加用黄芪和依达拉奉，14 d为1个疗程，治疗2个疗程后，治疗组在临床疗效，临床症状改善情况及治疗前后心肌酶谱变化等方面，均明显优于对照组，值得临床应用。

2.9 治疗急性百草枯中毒 百草枯是脱叶剂及除草剂，毒性较强，无特效解毒药，临床病死率高，骆宁等［18］采用常规治疗联合血液净化加依达拉奉治疗急性百草枯中毒，可有效改善患者重要脏器功能，减少并发症的发生率，延长患者生存时间，降低病死率。

2.10 治疗急性一氧化碳中毒 何伟等［19］将在高压氧治疗并常规治疗重度急性一氧化碳的基础上给予依达拉奉30 mg加0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，bid，连用7 d，发现平均苏醒时间短，发生迟发性脑病、后遗症、死亡例数少，总有效率高，值得临床应用，这与陈开明等［20］报道的相符。

2.11 治疗周围性面神经炎 面神经炎属中医学的“吊线风，口僻”，针刺治疗该病有确切疗效，但部分患者肌电图异常，严重者有轴突变性，该类患者恢复慢，且有后遗症。赵玉广等［21］用依达拉奉注射液治疗外面神经炎，结果显示依达拉奉能减轻周围性面神经炎病变处水肿，髓鞘脱失及轴突变性，减轻或避免后遗症方面有显著作用，且明显缩短病程。

2.12 治疗急性胰腺炎 急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，并发症多，病情凶险，张明丽［22］将发病24 h内的急性胰腺炎患者使用依达拉奉，与常规治疗组比较，总有效率为87.1%，而常规治疗组仅54.85%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.13 治疗VD 张峰等［23］报道在常规治疗的基础上应用依达拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，bid，连用14 d，观察指标并进行疗效评定，结果显示本研究中两组治疗后智力障碍、神经功能缺损程度和日常生活能力均有改善，而依达拉奉治疗组改善程度显著优于对照组。治疗组的临床疗效明显优于对照组，其显效率(68%)及有效率(89%)明显高于对照组(20%和61%)(P＜0.05)。两组在治疗过程中，均未见明显不良反应。提示依达拉奉治疗VD安全、有效。

3 不良反应

依达拉奉不良反应报道发生较少，主要包括神经系统反应、皮疹、黄疸等，同时发现失眠、心律失常，不良反应发生率为2.4%，说明依达拉奉应用较安全［24］。在使用过程中还应密切观察其不良反应发生情况，注意将输液时间控制在1 h内［25］。

4 结束语

依达拉奉目前多用于脑出血、脑水肿、脑梗死患者的临床治疗，在其他方面的临床应用报道较少，但其自由基清除功能和抗氧化作用毋庸置疑，其临床应用已渐渐扩展到神经系统以外领域，其应用前景十分广阔，值得广大医学工作者深入探索，以充分发挥其临床应用价值。

［1］ 王箐.治疗缺血性脑卒中新药——依达拉奉［J］.中国药房，2004，15(6):370-371.

［2］ 丁宏岩，董强.自由基清除剂依达拉奉对脑缺血的治疗作用［J］.国外医学:脑血管疾病分册，2004，12(7):492-493.

［3］ 华军益，叶武，毛威，等.依达拉奉抑制高浓度葡萄糖促脂质氧化效应及血管内皮细胞的凋亡［J］.医药导报，2007，26(4):362-363.

［4］ 王玲，孙晓菊，黄衍军.依达拉奉对血管性痴呆大鼠海马氧化损伤和迟发性神经元死亡的影响［J］.中国医院药学杂志，2009，29(19):1639-1641.

［5］ 张继礼，刘明红，陈松芳.依达拉奉对慢性低氧高二氧化碳大鼠学习记忆能力的影响［J］.医药导报，2008，27(9):1041-1042.

［6］ 梁直厚，科瑞，王涛，等.依达拉奉对帕金森病大鼠模型的保护作用［J］.中国医院药学杂志，2009，29(5):341-344.

［7］ 石臣磊，秦华东，石铁锋.依达拉奉对大鼠I/R损伤的保护作用［J］.中国普通外科杂志，2010，19(1):28-31.

［8］ 常宇翔.依达拉奉治疗高血压急性脑出血的临床疗效观察［J］.中国实用神经医学杂志，2009，12(15):60-61.

［9］ 张晋，林力.依达拉奉对急性脑梗死的临床疗效观察［J］.中国医院药学杂志，2009，29(4):309-311.

［10］ 黄本长，薛艳荣.依达拉奉对放射性脑水肿的影响［J］.中国医院药学杂志，2009，29(4):315-316.

［11］ 余小明，莫文梅，余功建，等.依达拉奉联合尼莫地平治疗创伤性蛛网膜下腔出血［J］.中国医院药学杂志，2009，29(12):1009-1011.

［12］ 刘进.依达拉奉治疗原发性肾病综合症的疗效观察［J］.中国药师，2006，9(2):117-118.

［13］ 马烈，孙斌，依达拉奉治疗血管源性帕金森综合征的疗效观察［J］.中国全科医学，2008，11(19):1794-1795.

［14］ 范华杰，赵挺，乔斌.依达拉奉治疗充血性心力衰竭42例临床观察［J］.中国社区医生，2008，10(10):25-26.

［15］ 孙洪涛，涂悦，李建伟.依达拉奉治疗脊髓损伤的临床研究［J］.中风与神经疾病杂志，2008，25(1):76-78.

［16］ HASHIZUME K，UEDA T，SHIMISU H，et al.Effect of the free radical scavenger MC-186.on spinal cord reperfusion after transient ischemia in the rabbit［J］.Jpn J Thorac Cardiovasc Surg，2005，53(8):426-433.

［17］ 张永恒，张艳，卢乙众.黄芪与依达拉奉联合应用治疗病毒性心肌炎［J］.中国现代药物应用，2009，3(21):107-108.

［18］ 骆宁，曹书华.血液净化联合依达拉奉治疗急性百草枯中毒的临床观察［J］.实用医学杂志，2009，25(23):3982-3984.

［19］ 何伟，张园，江晖.依达拉奉联合高压氧治疗重度急性一氧化碳中毒的效果观察［J］.中外医学研究，2009，7(14):157-158.

［20］ 陈开明，欧明亮，秦蔡云.药物结合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病［J］.中国康复，2010，25(3):208-209.

［21］ 赵玉广，罗双喜，王辉霞.依达拉奉配合针刺治疗周围性面神经炎临床观察［J］.中外医疗，2008，21(7):113.

［22］ 张明丽.依达拉奉治疗急性胰腺炎31例疗效观察［J］.长春中医药大学学报，2009，25(3):417.

［23］ 张峰，郭洪志.依达拉奉治疗血管性痴呆临床观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13(3):18-20.

［24］ 陆惠平，顾正平.依达拉奉注射液不良反应32例回顾性分析［J］.医药导报，2010，29(5):688-690.

［25］ 陈进.依达拉奉在不同注射剂中配伍稳定性的研究［J］.安徽医药，2008，12(10):907-908.