李亚冰，周本杰

(南方医科大学珠江医院药剂科，广州 510282)

传统的胶囊通常分为两大类，即硬胶囊与软胶囊，前者适用于灌装颗粒、粉末等固体药物，后者适用于填充液体状药物。软胶囊多年来被用作液体药物的固体制剂，其工艺已比较成熟，但操作较复杂，胶皮处理与内容物包裹需同时进行，长期储存胶皮水分和氧透过率较高，影响药物稳定性，同时也存在胶皮失水老化导致崩解不合格等问题［1］。

国内外学者于20世纪70年代提出了硬胶囊灌装液体技术，即充液胶囊，其作为一新型液体药物固体剂型迅速受到学术界的重视。20世纪80年代出现大量相关专利和文献报道，并且有多种产品上市。充液胶囊的结构为传统的两节式，采用明胶或羟丙甲纤维素(hydroxy-propylmethyl cellulose，HPMC)外壳，被称为“液体和半固体制剂的理想容器”。

充液胶囊与软胶囊同为液体状药物载体，均具有稳定性好、掩盖不良气味、外观美等特点。与软胶囊比较，充液胶囊还存在以下优点［2］:水分、氧透过率低，活性成分稳定性更高;能更好地掩盖药物的不良气味，透明囊壳使外观更加美观，患者更易接受;充液胶囊膜比软胶囊薄，用量较少且相同体积下可装填更多药物，囊壳材料除使用明胶外也可选择HPMC;制备工艺简单，膜的制备与胶囊灌装可分开进行，对于小规模实验研究更有意义;除了液体以外，还可装填半固体物料，应用更加广泛。从充液胶囊的研究发展来看，这一新型胶囊存在着大量的市场机会和深远的发展前景。因此，笔者对近年来国内外有关充液胶囊的处方筛选研究进行综述，以期为基于该剂型的新药研究提供参考。

1 内容物处方筛选

1.1 内容物处方工艺考察指标

1.1.1 与囊壳相容性考察 合适的处方应不引起囊壳水分的过分增加或减少，一般明胶囊壳中作为增塑剂的水分含量在14% ～16%，若低于这个范围，囊壳脆性会增加而易碎裂，过高则囊壳易变形。考察囊内物与囊壳之间水分变化，即将制成的胶囊置于相对湿度(relative humidity，RH)2.5% ～65.0%、温度18～20℃的环境下贮存1个月后观察囊壳质量变化，变化在±2%以内的为合格。另有一个被接受的指标为:胶囊在RH30%～50%环境下贮存数周应无囊壳变脆现象发生，则被认为合格［3］。

有些用于充液胶囊药物处方的辅料，在贮存期内可能含有或生成低水平的甲醛，这些甲醛可能与明胶发生反应。评价与囊壳潜在反应性的方法为，将要检验的材料灌装于胶囊中，于40℃/75%RH环境下的高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)瓶子中贮存6个月，然后将胶囊倾空清洗，选择对乙酰氨基酚作为参照材料灌装于清洗后的胶囊中，使用《美国药典》(united states pharmacopoeia，USP)方法2 测定溶出度，与参照胶囊比较，确定是否存在与囊壳间的反应。

1.1.2 温度与黏度 在灌装操作过程中，灌装材料的温度和黏度是最重要的影响因素(在混悬液中还包括混悬颗粒大小)。原则上辅料与膜相容即可使用，但在实际制备操作中，灌装材料黏度是一个很重要的因素，黏度过低可发生溅射，污染胶囊体与帽的重叠区从而影响封口;黏度过高则影响药物含量的均一性。因此应设计囊内物处方具有适宜黏度，一般推荐黏度为0.1～1.0 Pa.s，可耐受最高温度70℃，混悬药物颗粒 ＜50 μm［4］。

1.2 液体内容物的处方 筛选将植物油去除杂质并分离各种甘油酯成分后得到的一些天然成品油，特别适用于口服胶囊处方［5］。Capsugel公司上市的部分充液胶囊产品，如β-胡萝卜素胶囊处方(胡萝卜素、植物油和蜂蜡)、辅酶Q胶囊处方(辅酶Q、植物油和磷脂酰胆碱)、银杏胶囊处方(银杏叶提取物、磷脂酰胆碱、植物油和蜂蜡)等均含有植物油［6］。

四甘醇为中链甘油酯类，无色到微黄色液体，性质稳定，可与各种烃类溶剂混溶，溶于水。GALAL等［7］将格列本脲溶于四甘醇，测定药物溶出速率，发现四甘醇为有效的溶解剂，溶解1.8%和2.5%药物的胶囊于10min内全部溶出。但也应注意四甘醇存在的较高吸湿性可能引起药物结晶和囊壳硬化现象，导致胶囊稳定性下降，在处方筛选过程中可考虑加入低吸湿性物质如多元醇类等进行调节。SCHAMP等［8］在尝试将难溶亲脂性EMD50733药物溶解于维生素E制备充液胶囊过程中发现，室温放置1个月后胶囊溶出释放药物减少到40%以下。因此，充液胶囊以甘油酯类为基础的囊内物液体处方的研究还不完善，胶囊存在许多不稳定性问题，可考虑在处方中加入稳定剂如吸湿中和剂等调节，或溶解药物后与半固体混合制备半固体充液胶囊。BARAKAT等［9］提出一种吲哚乙酸充液胶囊液体分散处方，即药物20%、Gelucire 44/14和维生素E混合物80%，结果此分散体在常规贮存条件下物理化学性质稳定，在分散系统中吲哚乙酸溶出速率比纯药明显增加。

聚乙二醇400(PEG400)、乙醇、丙二醇、油酸山梨坦等单独作用溶剂与囊壳不相容，但是少量或特定量的此类物质及混合物与囊壳相容性良好，可与其他基质混合调节处方性质或直接溶解药物灌装硬胶囊。ERLICH等［10］在达那唑充液胶囊相对生物利用度研究中，选择了2种药物处方，即PEG400混合一定量聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)溶解药物和聚山梨酯80溶解药物，结果对比传统粉末胶囊处方，达那唑在PEG400-PVP混合物中和在聚山梨酯80中的口服生物利用度显著提高，分别提高3.7和15.8倍。

1.3 半固体内容物的处方 筛选半固体内容物处方包括热熔物载体处方和触变凝胶处方两类。热熔物载体处方常用的载体材料有Gelucire系列和PEG(相对分子质量＞4 000)。Gelucire的成分是聚乙二醇脂肪酸甘油酯，规格有G44/14、G50/13等，前一数字表示熔点，后一数字表示亲水亲脂平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值。通常熔点较低者宜制成快速释放药物处方，熔点高者适合制备缓控释处方，如 G35/10［11］、G44/14［12］被用来形成快速释放类药物处方，相对的 G50/13［13］、G64/02［14］用来制备控释制剂。HLB值高者亲水性较强，适合制备速释处方;较低者含亲脂性成分多，适合制备缓控释类，如WU等［12］发现使用布洛芬从G50/13基质中释放速度较快，可以制备持续释放药物处方，而SIEPMANN等［15］应用基质G50/02成功制得水杨酸钠缓释制剂。

Gelucire44/14基质由于存在特定的脂肪酸平衡，在接触胃肠液时可形成稳定良好的分散体系，且在难溶物处方中加入的Gelucire44/14基质可显著提高药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。YUKSEL等［16］研究由Gelucire44/14、Labrasol混合吡罗昔康制备半固体充液胶囊，显示药物的溶解、溶出速率对比固体包合物制剂明显提高。SCHAMP等［8］发现药物EMD50733半固体脂质处方使用Gelucire44/14联合增溶剂2-vinylpyrrolidone在溶出度、生物利用度和稳定性方 面 都 有 良 好 的 表 现。BARKER 等［17］用Gelucire44/14熔融制备α-tocopherol的半固体，药物吸收比普通制剂增加2倍，提高生物利用度，且将半固体装入胶囊后储存18个月未见α-tocopherol渗出。

PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，其熔点低(55～60℃)，因此也是较为常用的载体材料。制备半固体通常相对分子质量应 ＞4 000，常用 PEG4000、PEG6000、PEG8000 和 PEG10000 等。DOSHI等［18］考察了几种PEG制备半固体，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果较好。JOSHI等［19］研究使用半固体分散技术提高难溶药物的生物利用度，在65℃熔融温度下，将药物分别融于PEG3350-聚山梨酯80混合物和Gelucire44/14中，装入硬胶囊冷却，两种充液胶囊在药物溶解、溶出方面均表现良好特性，但由Gelucire44/14基质制备的胶囊，由于Gelucire熔点较低在稳定性实验中出现泄漏情况，因此最终确定PEG3350-聚山梨酯80混合处方为最佳。根据药物性质特点，可考虑在药液中添加表面活性剂、乳化剂、增溶剂、吸收促进剂等［2］。

触变凝胶类处方是将药物与适宜的赋形剂混合灌入胶囊，常温下赋形剂在外力作用下呈低黏性，装填胶囊后呈高黏性，通常由惰性材料与黏性调节剂混合制得。Aerosil、蜂蜡、高相对分子质量PEG等常用作黏性调节剂，植物油常作触变凝胶载体。文献报道的触变凝胶中含84% ～95%的植物油、1% ～9%的黏性调节剂和1%～15%的表面活性剂;制备时先将植物油加热至25～35℃，加入表面活性剂混匀后再加入熔融的黏性调节剂，匀化后冷至室温;使用时加热至35℃或搅拌至充分流动后加入活性成分，再灌入硬胶囊［20］。

2 囊壳处方研究

囊壳材料除了传统的明胶外，还可选择以HPMC或聚乙烯醇材料制成的囊壳，其中HPMC(2906，2910或2208)是当前最主要的囊壳材料，与明胶胶囊相比，制备时易被灌封，但对封口技术仍有一定的要求［21］。COLE等［22］设计肠包衣HPMC胶囊达到肠靶向作用，选择对乙酰氨基酚合适处方灌入胶囊，分别使用Eudragit®L 30 D-55和 Eudragit®FS 30 D 包衣，结果显示均具有良好靶向性，前者口服后平均2.4 h在小肠处完全崩解释放，后者口服后平均6.9 h在小肠末端接近结肠处完全崩解释放。在英国水溶胶公司联合爱尔兰包装协会举办的技术研讨会上，PIDGEON［23］展示了一种新型的聚乙烯醇［poly(vinyl alcohol)，PVOH］胶囊，这种胶囊不仅在体内可以完全崩解而且对大剂量药物可以控制释放，PVOH可由激光焊接使胶囊体与帽间产生较强连接，其囊壳的厚度也可调节。有关聚乙烯醇胶囊尚无产品上市，许多细节还未充分获取，但研究正在进行，有望取得一定进展。

3 结束语

作为一新型装填液体药物的固体剂型，加上其特有的优势，充液胶囊有着广阔的发展前景。从已有的研究文献来看，在充液胶囊的研究过程中，新的制备技术和新的材料被广泛应用。与此同时，新的产品类型也不断涌现，如缓控释胶囊、液体和固体同时装填的多室充液胶囊、具有速释和缓释两部分的漂浮制剂类充液胶囊等，从而为研究者对充液胶囊的处方研究提供了新的思路，使充液胶囊的应用也更加广泛。

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