张 珍，高向琴，房宏林，梁 平

(榆林市第二医院胸外科，陕西 榆林 719000)

预防性全脑放疗在局限性小细胞肺癌治疗中的意义

张 珍，高向琴，房宏林，梁 平

(榆林市第二医院胸外科，陕西 榆林 719000)

目的通过随机选择30例局限期SCLC患者，采用手术+化疗+预防性全脑照射的治疗方案，评价预防性全脑照射对局限期SCLC脑转移率及生存率的影响。方法研究对象均临床检查证实为局限期SCLC，其中41例行化疗和(或)局部放疗，64例接受手术联合化疗，30例接受手术+化疗+预防性全脑照射。结果化疗组1、2、3年的脑转移率分别为12.2%、36.5%、63.4%；手术联合化疗组为6.2%、20.3%、51.6%；手术+化疗+预防性全脑照射组0、10.0%、23.3%，同时接受手术+化疗+预防性全脑照射的患者3年脑转移率明显低于对照组；化疗和(或)局部放疗组3年、5年、生存率分别为24.3%、2.5%；手术联合化疗组分别为32.8%、14.1%；手术+化疗+预防性全脑照射组为56.3%、23.3%，预防性全脑照射组3年及5年生存率高于对照组。结论预防性全脑照射可以降低SCLC脑转移，其远期疗效亦优于常规治疗方案。

小细胞肺癌；化学疗法；放射疗法；预防性全脑放疗

小细胞肺癌(Small cell lung cancer SCLC)的发病率虽然仅占全部肺癌的20%，由于肺癌的发病率高，SCLC仍然是临床常见的一种特殊类型的肺癌。脑是SCLC常见的转移部位，同时也是患者死亡的主要原因之一。脑转移的发生率高达37%～42%。广泛期SCLC以保守治疗为主，局限期SCLC的治疗以化疗和化疗联合手术为主。SCLC单一治疗效果不佳[1]，尽管接受手术联合化疗的治疗方案已成为部分局限期SCLC患者的首选治疗，但是其首发脑转移率及总的脑转移率亦较高[2]。而单纯行化疗的局限期SCLC患者在完全缓解后，常常以脑转移瘤引起的神经症状为复发症状。因此，防治SCLC脑转移是提高患者生存率的关键。近年来研究表明[3]，预防性全脑照射(prophylatic cranial irradiation，PCI)可以使SCLC脑转移的风险降低50%[4]，Pedersen等报道PCI组中枢神经系统复发率为6%，而对照组为22%，但对生存率提高方面的作用仍有争议[5]。然而，由于患者和医生担心头部放射治疗造成急性放射性中枢神经系统毒性，PCI一直未能在临床得到广泛的开展，亦鲜有人评价PCI后患者的获益和风险。自引入PCI以来，我们随机选择2002年至今30例局限期SCLC患者，在接受手术和化疗同时，接受PCI干预治疗，对比分析研究行化疗和(或)局部放疗、化疗联合手术，证实PCI副反应发生率低，患者远期生存率得到改善。

1 资料与方法

1.1 临床资料

榆林市第二医院胸外科自2001-06～2009-10共收治212例SCLC患者，男117例，女95例，年龄32～76岁，平均48.87岁，均经支气管镜活检或术后病理证实为小细胞癌。入院后根据胸部、头颅MRI、肝脏CT以及全身骨扫描检查结果证实89例为局限期SCLC(局限期：病变局限于一侧胸腔内，有(无)同侧肺门、纵隔、锁骨上淋巴结肿大，轻度上腔静脉受压、少量胸腔积液，无声带及膈肌麻痹)。随机选择30例局限期SCLC患者，采用手术+化疗+预防性全脑照射的治疗方案，对照组亦由样本中随机选择，行化疗41例，化疗联合手术64例。

1.2 治疗方法

化疗采用EP方案(依托泊苷、顺铂)化疗；94例患者接受手术治疗，凡术前病理诊断明确者术前均予1～3个周期化疗，依据敏感程度选择术后化疗方案，手术方式包括：全肺切除22例，肺叶切除72例，均作纵隔、上腔静脉旁、肺门、隆突下、下肺韧带淋巴结清扫，平均18枚/例。术后3周后开始化疗，连续5个周期，以后每3个月一次，一年后每6个月一次，3年无复发及转移者不再化疗。PCI剂量16Gy，1次/d，等效剂量相当于2Gy/d，PCI干预组化疗选择在PCI结束后10d进行，避免同时化疗增加治疗毒性。

1.3 随访

PCI干预组所有病例均电话随访，随访率100%；对照组共105例，采用电话及信件随访，随访率95.2%。

1.4 统计分析

从确诊之日开始计算生存时间及脑转移时间。采用多个样本率间的多重比较(χ2)分析脑转移率的差异，采用Kaplan-Meier检验各组生存率差异。

2 结果

脑转移情况：化疗和(或)局部放疗组1年、2年、3年脑转移人数分别为5、15、26；手术联合化疗组分别为5、13、33；手术+化疗+PCI组分别为0、3、7。后者因接受PCI干预其脑转移发生率显著降低(P<0.05见表1、2、3)，而化疗和(或)局部放疗组与手术联合化疗组之间脑转移率差异不显著(P>0.05)。接受PCI干预组与对照组1年生存率差异不显著(P>0.05见表4)，而3年生存率及5年生存率较对照组有明显差异(P<0.05见表4)。接受手术联合化疗方案生存5年以上的9名患者中6例为先化疗再手术、术后行辅助化疗者。而PCI干预组生存5年以上的患者中有5例为术前明确病理，亦为先化疗再手术、术后行PCI及辅助化疗的患者。

表1 3种治疗方案1年脑转移率的两两比较

表2 3种治疗方案2年脑转移率的两两比较

表3 3种治疗方案3年脑转移率的两两比较

表4 不同治疗组生存率比较 (A：单纯化疗、B：化疗+手术、C：化疗+手术+PCI)

3 讨论

由于小细胞肺癌迅速局部扩散和远处广泛转移的细胞生物学特性，其自然生存时间短。化疗近期疗效肯定，可使10%的患者获得超过2年的无瘤缓解率，但是总的5年生存率只有5%～10%。有效化疗辅助根治性手术在局限期SCLC的治疗中有了一定地位，张湘茹[6]、廖美林[7]等报道化疗辅助手术治疗局限期SCLC的5年生存率为36%和36.8%。本研究亦显示手术联合化疗远期效果优于化疗和(或)局部放疗，尽管如此，我们对接受手术联合化疗的局限期SCLC追踪随访显示其3年生存率为32.8%，5年生存率为14.1%，脑转移是患者主要死因。尽管患者从手术获益，但是手术联合化疗组3年脑转移率为51.3%、5年脑转移率为89.1%，与化疗和(或)局部放疗比较差异不显著。值得重视的是，根治性切除术后化疗和未手术而行全身化疗和(或)局部放疗后完全缓解的患者单独首发脑转移率在20%～30%之间。分析其主要原因可能是：术前或者术后脑组织中可能出现亚临床微转移灶，影像学无法发现，同时由于血脑屏障的存在，化疗药物难以在脑脊液中形成有效浓度。因此，如何防治脑中潜在的成瘤“隐患”是延长生存时间，甚至长期生存的关键。小细胞肺癌对放疗及化疗敏感，因此我们在手术联合化疗的同时辅以PCI。

由于血脑屏障存在，PCI时机选择可能很重要，研究表明放疗开始后1周到放疗后1个月血脑屏障处于开放状态[8]，在这个周期内行PCI联合化疗理论上可以达到最大治疗效应，一方面PCI可以治疗脑内可能存在的亚临床微转移灶，另一方面，其开放血脑屏障的作用，可以提高脑脊液中化疗药物浓度，降低照射剂量，降低放疗副反应的发生率，使患者最大程度获益。

综上所述，PCI显著降低脑转移风险，小剂量PCI不影响其他事件发生，我们选择低剂量进行照射，PCI结束后10天开始巩固化疗，患者接受远期生存趋势可以进一步改善。

[1]Pickren JW, Lopez G, Tsukada Y, et a1. Brain metastases: an autopsy study[J]. Cancer Treat. 1983，2:295-313.

[2]Sorensen JB.The role of prophylactic brain irradiation in small-cell lung cancer treatmem[J].Monaldi Arch Chest Dis，2003，59(2)：128-133.

[3]Arriagada R,Le Chevalier T,Riviere A,et al.Patterns of failure after prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer:Analysis of 505 randomized patients[J].Ann Oncol,2002,13(5):748-754.

[4]Fonseca R,O'Neill BP,Foote RI,et a1.Cerebral toxicity in patients treated for small cell carcinoma of the lung[J].MayoClin Proc,1999,74：461-465.

[5]BajaId A, Westeel V, Dubiez A,et a1.Multivariate analysis of factors predictive of brain metastases in localized non-small cell lung carcinoma[J].Lung Cancer,2004，45(3)：317-323.

[6]张湘茹，孙燕.小细胞肺癌术后化疗的远期结果分析[J].中华肿瘤杂志，1997，19(2)：137-139.

[7]廖美林，王慧敏.小细胞肺癌治疗的进展[J].肿瘤，2001，21(6)：399-4O2.

[8]Auperin A，Arriagada R，Pignon J P，et a1.Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission[J].N Engl J Med，1999，341(7)：476-484.

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1672-2639(2011)03-0012-02

2011-06-23；责任编辑赵菊梅]