蔡 瞻，姜志辉,赵明珠，张大志，臧成旭，黄景华

(1. 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433；2.桂林八加一药物研究股份有限公司，广西 桂林 541004)

·药物化学·

盐酸苯达莫司汀合成工艺的改进

蔡 瞻1，姜志辉1,赵明珠1，张大志1，臧成旭2，黄景华2

(1. 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433；2.桂林八加一药物研究股份有限公司，广西 桂林 541004)

目的改进盐酸苯达莫司汀的合成工艺，以提高产品纯度。方法以[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑为起始原料，经氢化还原、取代、水解和成盐等反应制得盐酸苯达莫司汀。结果优化后的制备工艺成本低，操作简便，可获得高纯度的盐酸苯达莫司汀。结论新工艺产率达到62%，适合工业生产。

盐酸苯达莫司汀；抗肿瘤；合成

盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)由美国Cephalon公司研制开发，商品名为Treanda。盐酸苯达莫司汀的中文化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基[-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐,结构式如图1中化合物1所示[1]。其药理作用是通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤的作用[2]。临床应用于单独或与其他抗肿瘤药物联合用药来治疗何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及乳腺癌，市场前景广阔[3]。

综合文献[3～6]报道，笔者以[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基[-1H-苯并咪唑2为起始原料，经氢化还原、取代、水解和成盐等反应制得目标化合物。此路线反应条件温和，制得的目标产物纯度较高，易于规模化生产。合成路线见图1。

图1 盐酸苯达莫司汀的合成

1 实验部分

1.1[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑 (3) 将29.1 g(0.1 mo1)化合物2加入到500 ml圆底烧瓶，再加入250 ml甲醇，搅拌溶解后加入1.5g (10%)钯碳，常压60 ℃下，催化氢化12 h，反应完全后过滤，滤液减压浓缩后，再加入乙酸乙酯回流5 min，过滤，弃去滤渣。将乙酸乙酯溶液浓缩至少量微红色固体析出，冰箱中放置过夜。次日，抽滤，得到微红色结晶3，称重25.1 g。收率：96.2% ，mp：130～132 ℃ (文献[3]：收率72% ，mp 131～132 ℃)。MS-ESI(m/z)：262.4[M+H]+。

1.2[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑(4) 化合物3(25 g，0.19 mol)，溶于250 ml水和125 ml冰醋酸中，将体系降温至0～5 ℃ ，保持此温度，滴加100 ml环氧乙烷，滴毕，控温反应5 h，升温至5～10 ℃反应至完全。用5%的碳酸钾水溶液调节pH至中性，用氯仿提取，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥。浓缩得浅棕色胶状物32.3g，收率96.6%。本反应直接用于下一步反应。

图2 盐酸苯达莫司汀的色谱图

1.3一水合4-[1-甲基-5,5-N，N-二(2′-氯乙基)-氨基苯并咪唑]-2-基丁酸盐酸盐(1) 将上述油状物溶于150 ml甲苯中，加入120 ml三氯氧磷，加热回流3 h,放冷，浓缩除去甲苯。向残留物中加入300 ml浓盐酸，加热回流4 h。过滤，滤液浓缩，得油状物，将此油状物倒入300 ml水中，于0～5 ℃充分搅拌，析出类白色固体，粗品用水-四氢呋喃(300 ml：150 ml)重结晶，析出无色结晶1，称重29.8 g。收率：69%，mp：150～151 ℃ (文献[3]：收率58% ，mp 150～151 ℃ )。纯度：99.5% [ HPLC：归一化法；色谱柱：ODS柱,4.6 mm×250 mm(5μm)；流动相：乙腈-水-三氟乙酸 (30:70:0.1)；检测波长：234 nm；流速：1 ml/min；柱温：30 ℃]。MS-ESI(m/z)：358.3 [M+H] 。1H-NMR(DMSO-d6),δ：14.58(s, 1H)；12.32(s, 1H)；7.54～7.58(d，1H，J=9.0 Hz)；7.10～7.12(d, lH,J=9.2 Hz)；6.98(s, 1H)；3．85(s, 3H)；3．78 ～3．81(t，4H，J=6．4 Hz)；3.70～3.73(t，4H，J=6．1 Hz)；3.12～3.16(t，2H，J=7.6 Hz)；2.47～2.51(t, 2H，J=6.8 Hz)；2.05～2.12(m，2H)。

2 结果与讨论

从起始原料到合成最终产物共需4步反应，总收率62%(文献[3]：收率42%)。我们对以下几方面进行了深入的研究。

表1 盐酸苯达莫司汀的相对含量

2.1在化合物2至化合物3的还原过程中，笔者发现文献[5]用钯碳做催化剂，室温反应不完全，而且反应时间较长，还引入大量杂质，通过提高反应温度和增加钯碳催化量，可使反应完全，并减少杂质含量。

2.2在制备化合物4的过程中，用5%碳酸氢钾溶液中和时，需要控制pH值于中性，过低和过高都会降低产率，并影响纯度。

2.3在制备化合物5的过程中，可改用三氯氧磷进行氯取代，与二氯亚砜相比反应温和，不易因反应太剧烈而造成产品黑化，有利于提高收率和目标产物的纯化。

2.4在终产品纯化时，改用四氢呋喃、乙腈和水重结晶，可以有效减少有关物质的含量。

[1] 陈 栋，宫 平.盐酸苯达莫司汀[J].中国药物化学杂志，2009，19(2)：159.

[2] Bremer K，Roth W．Bendamustine，a low toxic nitrogen mustard derivative with high efficiency in malignant lymphomas[J]．Tumordiagn Ther，1996，17(1)：1.

[3] 高丽梅，汪燕翔，宋丹青．盐酸苯达莫司汀的合成[J]．中国新药杂志，2007，16(23)：1960．

[4] 戴延凤,张胜菊,付 敏,等.盐酸苯达莫司汀的合成[J].化学试剂.2010，32(8):753.

[5] Von WO，Krebs D．ω-,[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersiiuren als potentielle Cytosatatika[J]．J Fur Praktische Che-mic，1963，20(4)：178.

[6] Teichert J，Sohr R，Baumann F．Synthesis and charac-terization of some new phase II metabolites of the al-kylator bendamustine and their identification in human bile，urine，and plasma from patients with cholagio-carcinoma[J]．Drug Metab Dispos，2005，33(7)：984.

2011-01-05

[修回日期]2011-05-09

Optimizationofsyntheticprocessofbendamustin

CAI Zhan1, JIANG Zhi-hui1,ZHAO Ming-zhu1, ZHANG Da-zhi1，ZANG Cheng-xu2,HUANG Jing-hua2，

(1.Department of Organic Chemistry, School of pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai200433, China; 2. Guilin Eight plus one Pharmaceutical Co., Ltd.，Gui Lin 541004，China)

ObjectiveTo optimize the synthetic process of bendamustin for high purity.MethodsBendamustin was prepared from 1-Methyl-5-amino-1H-benzimidazole-2-butanoic acid ethyl ester by reduction，substitution，hydrolization and salification,successively.ResultsA good process for preparation of bendamustin was successfully achieved with low cost, easy operation and high purity.ConclusionThe overall yield of the new process was 62%, which was more suitable for industrial production.

bendamustin；antitumor；synthesis

R914

A

1006-0111(2011)06-0453-02

蔡 瞻(1983-)，男，硕士研究生. Tel:(021)81871228,E-mail:cz-cz-01@163.com.

张大志.E-mail:zhangdzh@hotmail.com.