蒋红樱，李志鹏，连希艳

（昆明医学院第二附属医院，昆明 650021）

腹膜透析患者腹膜超滤衰竭的新靶点：腹膜血管的生成

蒋红樱，李志鹏，连希艳

（昆明医学院第二附属医院，昆明 650021）

目的：综述腹膜透析患者腹膜超滤衰竭的主要原因。方法：通过查阅文献，从目前对腹膜超滤衰竭的发生，腹膜结构和功能的改变，综述腹膜血管生成特征的研究进展。结果：多种原因可促进腹膜血管内皮生长因子（VEGF）表达、促进腹膜新生血管的增生，从而增加腹膜转运的有效滤过面积，减少超滤量，腹膜新生血管的生成是患者腹膜超滤衰竭的主要原因。结论：引起腹膜超滤衰竭发生的诸多原因及机制中，腹膜组织新生血管形成占主导地位，是腹膜超滤衰竭病因学的研究热点，多种方法可能可以干预新生血管的形成。

腹膜透析；超滤衰竭；血管内皮生长因子

腹膜透析为终末期肾脏病患者一体化治疗的重要一环，它为尿毒症患者的长期生存提供了可能。我国约有数万人依赖腹膜透析而生存，每年以10%的速度增长。然而随着透析时间的延长，患者的退出率逐渐增加，其中最主要的原因是超滤衰竭（ultra-filtration failure，UFF）。腹膜超滤衰竭是长期腹膜透析患者面临的严峻问题，患者可因容量超负荷而增加死亡率和技术失败率。腹膜超滤衰竭是指由于各种原因包括腹膜本身高转运和（或）反复严重腹膜炎、生物不相容性透析液等造成的腹膜纤维化，导致腹膜无法清除水分和（或）毒素。国际腹膜透析协会对UFF的定义是4.25%葡萄糖透析液留腹4 h后超滤量小于400 mL〔1〕。统计数据表明：透龄大于6年的患者，腹膜超滤衰竭发生率高达36%〔2〕。动物实验表明：尿毒症腹膜透析时腹膜血管增生明显，腹膜血管化程度与超滤量负相关，抑制血管生成后腹膜超滤量明显增加〔3〕。人腹膜活检病理研究也证实腹膜功能衰竭患者的腹膜血管化密度较对照组显著提高。由此可见，腹膜血管新生是引起腹膜超滤衰竭的重要原因〔4〕。所以对腹膜血管生成改变的认识，对预防治疗腹膜功能衰竭，长期进行腹膜透析患者的生存率和生活质量具有重要的意义。

1 腹膜结构和功能改变的因素

UFF的发生与腹膜转运特性密切相关，腹膜转运分为低转运、高平均转运和高转运。其中高转运表现为物质转运面积系数（MTAC）增大，超滤减少，是UFF的主要原因。高转运可分为先天性和获得性高转运，约10%的患者在开始透析时就是高转运（先天性高转运），大部分患者为获得性高转运，它与腹膜长期持续接触非生物相容性的透析液（高糖、高渗透压、乳酸盐、低pH等）以及反复腹膜炎引起腹膜结构和功能的改变有关〔5〕。目前认为下列因素可导致腹膜结构和功能的改变。

1.1 腹膜新生血管生成增多 长期透析所致的超滤功能受损，主要表现为小分子溶质的高转运，腹膜透析时小分子溶质的转运主要依赖于可用血管面积，腹膜本身面积是有限的，因此，高转运时中小分子溶质如葡萄糖被迅速吸收，腹腔渗透压梯度迅速消失，进而导致超滤减少。腹膜只能通过增加毛细血管数目或形成新生血管来增加小分子溶质的转运，在随着透龄延长，腹膜血管化程度不断加剧，使得腹膜通透性增加，消除液体的能力逐渐下降，最终导致UFF〔6〕。

1.2 水通道蛋白失去功能 腹膜动力学研究认为：腹膜转运依据“三孔”动力学模型〔7〕，腹膜毛细血管壁中，主要有三种大小不同的孔道供物质通过，分别是超微孔道（ultra-small pore）、小孔道（small pore）、大孔道（large pore），不同的溶质和水的转运通过不同的孔径进行。对水来说，在采用小分子溶质如葡萄糖做渗透剂时，超滤的主要途径是超微孔道和小孔道，超滤的主要动力是腹膜两侧的晶体渗透压差。超微孔道的本质是水通道蛋白（aquaporin-1），分子量为25 kD，孔径约为2～4，仅供水分子通过而完全截留溶质分子。经其转运的水占腹膜超滤量的50%左右，腹膜硬化时此水通道蛋白功能障碍，而影响水的滤过。

1.3 间质淋巴系统回吸收增多 腹膜组织的腹膜孔是腹膜下淋巴管在腹膜面上的开口，腹膜孔借助腹膜下小管与淋巴陷窝相连通，使腹膜腔与淋巴管系相沟通，腹膜内溶质转归的途径由腹膜孔到腹膜下淋巴管。腹膜透析时，刺激一氧化氮（NO）增加〔8〕。腹透液经淋巴孔重吸收，NO有调控腹膜淋巴孔，促淋巴孔对腹透液重吸收，使超滤降低。巨噬细胞产生的诱导型NO使淋巴孔舒张，也是失超滤的原因。另外长期腹膜透析损伤腹膜间皮，导致硬化性腹膜炎，增加腹透液的淋巴吸收，也可引起腹膜超滤受损。

2 导致尿毒症腹膜透析患者腹膜血管生成的原因

2.1 尿毒症 尿毒症本身可引起腹膜血管增生和血管渗透性增加。尿毒症患者存在高氧化应激和肾脏对终末糖基化产物（AGEs）清除率下降，导致血循环中AGEs浓度增加，AGEs可以通过血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），增加微小静脉通透性、血管内皮细胞分裂增殖、诱导血管生成、维持血管和细胞及趋化单核细胞等作用，使腹膜血管增生和血管渗透性增加〔9〕。此外，终末期肾衰竭本身也是一种炎症状态，炎症同样可以引起血管增生。

2.2 生物不相容性透析液 葡萄糖是腹透液中常用的渗透性物质，有无毒、安全的优点。如患者有较严重的水钠潴留，则需要增加腹透液的葡萄糖浓度，增加超滤。但是葡萄糖透析液可产生葡萄糖降解产物（GDPs）及活性碳族（RCOs），RCOs／AGEs能促进腹膜间皮细胞释放VEGF。VEGF是具有内皮细胞特异性的，它在腹膜间皮细胞、内皮细胞均有表达，是可促进生理和病理情况下血管生成和血管渗透性增加的因子〔9-10〕。

2.3 腹膜炎 反复发生的腹膜炎可引起腹膜功能的改变。王欣等〔11〕在大鼠腹膜上过度表达了炎性因子白介素lb（IL-lb）或肿瘤坏死因子a（TNF-a），造成大鼠腹膜炎模型后发现，这两种炎症介质都已被证实有促血管增生的特性，大鼠腹膜的形态结构上有明显的血管生成并伴有间皮下的增厚和纤维化，腹膜血管生成明显，而这种快速的血管生成是导致腹膜的溶质渗透性显著升高，腹膜超滤功能衰竭的重要因素。另外腹膜炎时巨噬细胞增加，一方面，单核巨噬细胞在缺血部位聚集、黏附，激活释放各种细胞因子，促进缺血部位血管生成的侧枝血管的发育；另一方面，单核巨噬细胞表达各种酶促进吸附于细胞表面和细胞外基质的生长因子释放，促进血管生长。

3 腹膜血管生成的特征

大量研究表明：长期腹膜透析引起的腹膜结构改变包括间皮下纤维化、血管数量和结构的改变，血管基底膜的增殖，糖尿病样微血管病变等改变，这些改变往往同时存在并影响着腹膜的功能。Williams等〔6〕研究了130例腹膜透析病人的腹膜结构和功能改变，并与正常组、透析前尿毒症组以及维持性血液透析组病人的腹膜进行了比较。维持性腹膜透析组的腹膜血管改变包括血管密度显著升高、血管壁明显增厚以及血管壁玻璃样变。所有腹膜血管的病变均与腹膜透析治疗的时间成正相关。腹膜的血管生成明显增加了腹膜血管的表面积，加快了小分子溶质的转运和葡萄糖的吸收，一方面提高了肌酐、尿素氮等低分子溶质的清除，但另一方面，由于血管内外的葡萄糖浓度梯度快速下降导致了超滤功能的进行性下降以至衰竭。在腹膜超滤衰竭的腹膜透析患者中，每一单位长度腹膜的血管数也明显增加，且与腹膜的硬化程度成正比。在长期慢性腹膜透析的大鼠模型中也观察到〔12〕，腹膜透析时间越长，大鼠腹膜的血管生成与硬化也就越明显，腹膜的葡萄糖吸收速率越快，从而导致腹膜超滤能力的显著下降。

4 血管形成与腹膜超滤衰竭的发生

新生血管增多在腹膜超滤衰竭的发病机制中居于主导地位。调节内皮细胞分化和新生血管调控基因的主要因子是VEGF〔9-12〕。VEGF分布很广泛，具有多种重要的生物学功能：①增加血管通透性。VEGF是最强的增加血管通透性的物质之一，血管通透性增加就增加了血液与腹透液交换的有效面积，引起腹膜的有效滤过表面积的增加，显著提高血管通透性，引起血浆蛋白的外渗，沉积在血管外基质中，并与内皮细胞上高亲和力受体结合促进内皮细胞增殖，并为新生毛细血管网的建立提供最佳基质；②促进血管内皮细胞增殖、血管形成功能。VEGF是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素，特异的作用于血管内皮细胞，VEGF与其间质细胞、内皮细胞上相应的酪氨酸激酶受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3结合，刺激新的内皮细胞分化、形成、增生并形成管腔样结构，进而诱导血管生成。转基因动物表明，VEGF转入成年动物中可启动血管新生，但是，单纯的VEGF增加只是促进漏血的、不成熟的、不稳定的血管形成；③对血流动力学的影响。静脉滴注VEGF可增加心率及心输出量，降低血管外周阻力，对心肌收缩力无明显的影响。综上所述，VEGF的表达量随着透析液葡萄糖增加而增加，VEGF表达上调导致腹膜血管增生及血管通透性增加，引起腹膜对液体清除减少，直至腹膜超滤衰竭，最终可能使腹膜透析患者的死亡率和技术失败率增加。

5 抗腹膜血管生成的治疗前景

腹膜透析是一种有效的以家庭透析为主的治疗方式，与血液透析相比有其独特的优点，具有适应证广、血流动力学平稳、费用相对低廉、操作简单、无需借助机器、患者回归社会机率大等特点。但是，腹膜超滤衰竭的发生是许多腹膜透析患者被迫退出腹膜透析的主要原因之一。在引起腹膜超滤衰竭的诸多原因及机制中，腹膜组织新生血管形成占主导地位，是腹膜超滤衰竭病因学的研究热点，多种研究旨在干预新生血管形成。

由于葡萄糖透析液是腹膜血管生成以及腹膜功能衰竭的重要原因，高糖晶体渗透压梯度快速减少或是消失、跨细胞水转运功能受损、淋巴吸收增加以及有效腹膜表面积极度减少的一个或多个因素共同作用而导致UFF，因此，应尽量减少使用高渗透析液，以避免腹膜过多暴露于非生物相容性透析液中，减少腹膜透析对腹膜功能的影响。

改进透析液的生物相容性，在透析液中降低葡萄糖浓度或改变葡萄糖渗透剂就可以有效地减轻腹膜的血管生成，改善腹膜功能。Zweers等〔13〕将4例腹膜透析病人的透析液改为含多聚糖（Icodextrin），透析液维持腹膜透析7个月后，腹透液中的VEGF明显下降。目前，在临床上应用的初步实践表明，I-codextrin透析液相对于传统的葡萄糖透析液可以提高超滤量且对残余肾功能影响较小，能够有效地减轻腹膜的血管生成，改善腹膜功能，但对于腹膜的远期影响还有待于进一步的研究。

目前有研究提示某些药物可以增加超滤量，如PPAR-γ激动剂（peroxisome proliferators-activated receptor-γ）〔14〕，可能与其抑制内皮细胞的增生和血管内皮生长因子VEGF的表达，从而有效地抑制新生血管形成有关。另外还可使用血管扩张剂（山莨菪碱，多巴胺）增加腹膜毛细血管的开放面积，增加毛细血管静水压，可增加有效滤过面积而提高超滤率。严毫等〔15〕研究证实，可溶性酪氨酸激酶2融合蛋白（sTie-2-Fc）能使尿毒症腹膜透析大鼠腹膜血管新生减少，超滤增加，有利于保护腹膜结构和功能，可能是防治腹膜透析后腹膜结构和功能改变的另一靶点。

综上所述，腹膜的血管生成是长期腹膜透析中腹膜结构改变的一个重要表现，腹膜的血管生成密切影响着腹膜的功能。其病因学、调控机制以及治疗方法都在进一步的深入研究中，可以预计，这方面的研究成果将为解决腹膜功能衰竭的问题开辟一条崭新的途径。

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A New Target of Peritoneal Ultrafiltration Failure in Peritoneal Dialysis Patients:Peritoneal Angiogenesis

JIANGHongying，LI Zhipeng，LIANGXiyan
（The Second Affiliated Hospital ofKunmingMedcine College，Kunming650021，China）

Objective:To analyze the major causes and tactics of ultrafiltration failure in long peritoneal dialysis patients.Methods: Through a large number ofdocuments，we reviewed the characteristics ofperitoneal angiogenesis research progress from the current points ofincidence ofperitoneal ultrafiltration failure，and the change ofperitoneal structure and function.Results:Various causes can stimulate the expression of VEGF in peritoneal membrane tissue，and promote the proliferation of newvascular，which result in increased effective peritoneal surface area of peritoneal membrane and reducd ultrafiltration.Peritoneal angiogenesis was the main reason of peritoneal ultrafiltration failure.Conclusion:Peritoneal angiogenesis was the major reason ofperitoneal ultrafiltration failure，which was also the research focus.There were a varietyofmethods tointerfere the formation ofnewblood vessels.

peritoneal dialysis；ultrafiltration failure；VEGF

R459.5［文献标志码］B［文章编号］1672-2345（2011）06-0064-04

2011-02-17

蒋红樱，副主任医师，主要从事肾内科研究.

（责任编辑 张 焕）