何晓明

1 概述

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是近年来最令人瞩目的抗癌药之一。1966年，美国化学家M.Wall和M.Wani首先从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到了这种天然紫杉烷类二萜化合物。1992年12月29日，美国FDA正式批准紫杉醇做为治疗晚期卵巢癌的新型抗癌药上市。1996年，紫杉醇的半合成类似物脱乙酰紫杉醇(紫杉特尔，docetaxel，商品名Taxotere)也获得了美国FDA做为治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的抗癌药的批准。体外抗肿瘤活性实验表明，其抗肿瘤活性强于紫杉醇。

尽管紫杉醇及其类似物已成为风靡全球的新型抗癌药，但仍存在一些不可忽视的问题：来源困难，水溶性差，口服无效和易引起过敏等。因此，需要拓展紫杉醇的来源方式，增加紫杉醇的供给量，并对紫杉醇进行构效关系研究和结构修饰，改善紫杉醇类似物的抗癌活性和水溶性，从而挽救和延长更多患者的生命，造福于人类。

2 紫杉醇的多种来源途径

迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从红豆杉属植物的茎皮中分离提取得到。在这些树木中，紫杉醇的含量很低。有人计算曾做过估算，治疗一个卵巢癌患者，需要6棵树龄60～100年的红豆杉树。为了解决紫杉醇天然来源困难的情况，各国科学家进行了多种尝试。

1994年，美国佛罗里达州立大学R.Holton教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉醇的全合成[1]。但是，紫杉醇的全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生产的意义。

1991年，Gibson等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉醇及其类似物的美国专利。中国华中理工大学王君健教授领导的研究组于1993年获得了细胞培养的紫杉醇，含量达0.07%，超过了同期国际上报道的0.032%的水平[2]。

3 半合成的紫杉醇类似物

紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有游离羟基的C13位侧链，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。

1988年，Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(DAB)，DAB已被成功地用来半合成紫杉醇，并已工业化生产[3]。半合成紫杉醇被认为是除人工种植外，扩大紫杉醇来源的最有效途径。

随着对紫杉醇类似物构效关系的深入研究，第一个紫杉醇类似物的半合成药物多烯紫杉醇被开发成功。多烯紫杉醇C13侧链中C3'N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其体外对微管解聚的抑制率是紫杉醇的2倍，抗癌谱也宽于紫杉醇，水溶性高出紫杉醇20倍[4]。

美国堪萨斯大学Syed研究组发现，C3'位为叔丁氧取代的紫杉醇和多烯紫杉醇的类似物的细胞毒性强于紫杉醇，水溶性也高于紫杉醇和多烯紫杉醇。Ojima研究组制备的C3'位含有多种取代基的多烯紫杉醇类似物，对多种人癌细胞株具有出色的细胞毒性，如对具有耐药性乳腺癌细胞株MCF7-MDR的细胞毒性，紫杉醇的IC50值为300 nmol/L－1，而该类似物的 IC50值则为 36 nmol/L－1[5]。

紫杉醇的C4甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇强40多倍，口服给药后血药浓度约为紫杉醇的50多倍。在此基础上进行进一步的修饰，发现了新的紫杉醇类似物化合物，已处于临床试验阶段[6]。

1992 年，14β-羟基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(14βhydroxyl-DAB)从喜马拉雅山紫杉(Taxus wallicbiana Zucc.)中分离得到，与紫杉醇及多烯紫杉醇的前体化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ相比较，C14位多一个羟基。在此基础上，Ojima研究组合成了 C3'和 C10位修饰的 C1、C14位碳酸酯基-14β-羟基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ衍生物，如已进入临床试验阶段的奥兰索，其对多药耐药细胞株的细胞毒性比紫杉醇强440多倍[7]，口服时具有非常好的生物利用度(48% ～50%)，可以减少神经和其他毒性，还可以做为P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的逆转剂[8]。

4 结语

天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者对紫杉醇的深入研究，紫杉醇的多种来源途径被开辟出来。通过对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物，显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。可以预见，通过计算机辅助药物设计和其他新颖的药物设计方法，在明确配基与受体三维结构和相互作用的基础上，将会设计并合成出更好的药理活性、副作用更小、更为安全、有效、方便的紫杉醇衍生物及其类似物。

[1]Holton R，Somoza C，Kim H，et al.First Total Synthesis of Taxol.1.Functionalization of the B Ring.J Am Chem Soc，1994，116：1597-1600.

[2]李云.红豆杉体外培养生产紫杉醇研究.北京林业大学学报，2003，25(1)：86-92.

[3]Ojima I，Habus I，Zhao M，et al.New and efficient approached to the semisynthesis of taxol and its C13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method. Tetrahedron， 1992， 48(34)：6985-7012.

[4]Ringel I，Horwitz S.Studies with RP56976(Taxotere)：a semisynthetic analog of taxol.J Natl Cancer Ins，1991，83(4)：288-291.

[5]Ojima I，Duclos O，Kuduk S，et al.Synthesis and biological activity of 3'-alkyl-and 3'-alkenyl-3'-dephenyldocetaxels.Bioorg Med Chem Lett，1994，4(21)：2631-2634.

[6]Rose W，Long B，Fairchild C，et al.Preclinical pharmacology of BMS-275183：an orally active taxane.Clin Cancer Res，2001，7(7)：2016-2021.

[7]Distefano M，Scambia G，Ferlini C，et al.Anti-proliferative activity of a new class of taxanes(14 beta-hydroxy-10-deacetylbaccatinⅢderivatives)on multidrug-resistance-positive human cancer cells.Int J Cancer，1997，72(5)：844-850.

[8]Polizzi D，Pratei G，Tortoreto M，et al.A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts.Cancer Res，1999，59(5)：1036-1040.