邢有兰，赵艳霞

（天津市长征医院，天津 300120）

1 吡美莫司的药理作用

吡美莫司(pimecrolimus,商品名:爱宁达)是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品,其外用制剂为1%乳膏(以下简称吡美莫司)。吡美莫司的亲脂性大于他克莫司,与皮肤有着更强的亲和力,被用来治疗多种皮肤病如特应性皮炎、扁平苔藓、线状苔藓、坏疽性脓皮病等。吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂,可与macrophilin 12(FKBP-12)结合,抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶,通过阻断T细胞的早期细胞因子转录而抑制T细胞的活化,特别是毫微克水平的吡美莫司即可抑制T细胞的白介素（IL）－2和干扰素（IFN）－γ (Thl细胞来源)合成,还可抑制 IL－4 和 IL－10（Th2细胞来源）的合成。此外,在体外实验中,吡美莫司还可抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质[1]。

2 临床应用的疗效

2.1 寻常型天疱疮 Iraji等[2]对11例确诊的寻常型天疱疮的患者进行临床观察，患者系统用糖皮质激素和免疫抑制剂咪唑硫嘌呤进行治疗，在外用药方面，对称、皮损大小接近的部位采用吡美莫司乳膏和安慰剂随机双盲进行观察，每15d测量1次皮损大小，30d左右发现吡美莫司组治疗效果较为明显，且副作用小。

2.2 白癜风 K觟se等[3]用50例确诊的儿童白癜风患者进行临床实验，患者接受为期3个月的治疗，随机分为两组，一组用吡美莫司，一组用强效糖皮质激素，40例患者完成了试验治疗，每组20例，两组患者在治疗疗效上未见明显差异，糖皮质激素组有2例患者出现了皮肤萎缩、毛细血管扩张以及红斑；吡美莫司组2例患者出现了皮肤灼热感和瘙痒；糖皮质激素治疗对任意部位的白癜风都有效，而吡美莫司组只对颜面部位的白癜风有效。

Esfandiarpour等[4]进行了吡美莫司联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗白癜风进行了一项随机、双盲、对照实验，68名白癜风患者随机、双盲分为两组，一组用吡美莫司联合NB-UVB治疗，一组用安慰剂加NB-UVB治疗，共治疗3个月，UVB照射每3周一次，开始光斑量为280m J/cm2，然后依次15%往上递加，直到红斑出现或达到最大光斑量为800m J/cm2，在治疗开始和6周、12周进行白斑大小的测量，结果55例患者完成了3个月的治疗，颜面部位的皮损，吡美莫司治疗组比安慰剂治疗组着色明显，而其余部位的皮损两组治疗未见明显差异。吡美莫司外用出现了自限性红斑和瘙痒，其余未见明显不良反应。因此对于颜面部的白癜风，吡美莫司加NB-UVB疗效较为确切。

2.3 脂溢性皮炎 Cicek等[5]对64例颜面脂溢性皮炎患者进行临床观察，其中男32例，女32例，患者随机分为3组，一组用吡美莫司乳膏，另外两组分别用0.1%甲基泼尼松龙环氧树脂霜和0.75%甲硝唑凝胶，2次/d，连用8周。临床根据症状红斑、结痂与瘙痒的严重程度进行0～3分进行评分，在2周、4周、8周进行随访，同时对病情进行评估，结果显示所有的治疗都有效，但吡美莫司组的治疗效果优于其余两组，甲基泼尼松龙环氧树脂霜组的副作用较多，如：皮肤萎缩、毛细血管扩张、红斑等，吡美莫司组未见明显的副反应。

Ozden等[6]对传统治疗无效的颜面脂溢性皮炎外用吡美莫司治疗，进行了开放性临床实验，16例患者外用吡美莫司治疗，2次/d，连用14d，皮损根据临床症状的严重程度进行了4级评分，对于鼻翼两侧、前额、眉毛单独进行评分，在治疗7d和14d后，统计学分析症状积分有了明显的下降，并且颜面上述3个部位的治疗效果未见明显差异。有1例患者有瘙痒感，其余未见明显副反应。因此吡美莫司对于颜面脂溢性皮炎是一种新型有效的药物。

2.4 Netherton综合征 Yan等[7]对于3名患有Netherton综合征的患儿进行临床观察，治疗用吡美莫司乳膏外用，2次/d，连用18个月，临床疗效和不良反应由试验人员进行评分。3名患者都在用药1个月后血药浓度达到最高峰，血药浓度在0.625～7.08 ng/mL之间，且第1个月症状改善较为明显，不良反应较少。吡美莫司乳膏治疗该病，临床起效较快。文献报道成人患者口服吡美莫司，3个月后，血药浓度为54ng/mL，临床上未见到明显的免疫抑制现象，临床研究还证明50%的体表面积都外用1%的吡美莫司乳膏，血药浓度仍明显低于安全值。因此，吡美莫司乳膏外用疗效和安全性都较好。

2.5 特应性皮炎 Leung等[8]对临床上外用糖皮质激素不敏感的特应性皮炎的患者进行了随机、双盲、多中心的对照实验，金黄色葡萄球菌作为超抗原导致皮肤的炎症反应，加重特应性皮炎的临床症状，治疗对局部外用糖皮质激素抵抗。73名年龄从2～49岁的特应性皮炎的患者，临床上确认外用糖皮质激素不敏感，临床疗效的判定根据患者皮疹和瘙痒的严重程度进行评分，在6周的随机、双盲和对照实验中发现，吡美莫司治疗组与对照组相比，症状严重程度积分明显下降，尤其头面和颈部更为明显。

Jensen等[9]进行了特应性皮炎的患者使用吡美莫司或倍它米松外用，对皮肤屏障功能的不同影响的研究，试验组15例特应性皮炎患者，上肢用吡美莫司外用，其他部位用倍它米松外用，2次/d，连用3周。患者角质层内外都用特染的方法设立标记物，在电子显微镜下观察显示吡美莫司治疗后的表皮角质细胞结构正常，板层结构排列规则，用倍它米松治疗后的皮损，表皮角质层板层结构变薄。在临床治疗上两种药物都可以改善临床症状，吡美莫司可以改善表皮屏障功能，不会使表皮萎缩，适合特应性皮炎患者的长期使用。

2.6 皮肤型肥大细胞增生病 Ma等[10]研究认为吡美莫司可以诱导皮肤肥大细胞增生病鼠模型中的肥大细胞的凋亡。用小鼠重组干细胞因子（recombinantmurine stem cell factor）皮下注射100μg/kg，连用17d制造皮肤型肥大细胞增生病小鼠模型，模型组小鼠临床症状包括红斑、风团、抓痕以及皮肤增厚，并且模型组小鼠的肥大细胞数量和中性粒细胞数量较对照组明显增多，分别用吡美莫司和对照药物外用治疗，连用10d，发现吡美莫司治疗组的小鼠症状明显好转，并且吡美莫司可以降低模型组小鼠的肥大细胞的数量，对中性粒细胞的数值无明显的影响。用末端脱氧核苷酸转移酶介导dUTP缺口末端标记法（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTPnick-end labeling assay）发现模型组小鼠肥大细胞有大量的凋亡，用ELISA方法检测发现模型组的小鼠较正常小鼠血液中组胺水平较高，而用吡美莫司治疗后模型组小鼠组胺水平下降明显。

Correia等[11]报告了两例患者，1例14岁的女孩和1例26个月的男孩，组织病理活检证实为皮肤肥大细胞增生病，临床以局限型皮肤红斑和皮肤划痕征为主要表现，用抗组胺药加吡美莫司乳膏外用2次/d治疗，治疗4个月后，患者临床症状消退，又分别随访4年、2年，病情未见复发，因此提示临床吡美莫司外用治疗皮肤性的肥大细胞增生症是一种安全有效的措施。

2.7 口腔扁平苔藓 López-Jornet P等[12]检索出1999－2008年有关吡美莫司治疗口腔扁平苔藓的资料，所有的试验都经过大样本、随机、安慰剂对照试验，结果显示此药治疗口腔扁平苔藓短期内有效，但停药后病情有复发现象。长期治疗安全性方面未见明确的资料。

Volz等[13]对吡美莫司进行了一项对照试验，20例患者随机、双盲分为两组，一组为吡美莫司组，一组为安慰剂组，总疗程30d；对于先期治疗无反应的患者继续用吡美莫司治疗30d。两组都在治疗开始、治疗30d和治疗60d的时候观察病情；治疗结束时测患者血中的吡美莫司的浓度，了解其安全性的情况。结果吡美莫司组在30d之内7名溃疡性口腔扁平苔藓溃疡痊愈；对照组2名患者溃疡消失；并且临床上吡美莫司组的溃疡消失以及疼痛感觉的减退，明显优于对照组。有3名患者对吡美莫司不显效，继续用吡美莫司治疗30d后溃疡消退，以后停止治疗，治疗过程中未见不良反应发生。5名患者测定了血中的吡美莫司浓度，都低于4ng/mL，因此吡美莫司可以安全、有效的治疗口腔溃疡性扁平苔藓。

2.8 盘状红斑狼疮 Barikbin等[14]对吡美莫司和倍它米松外用治疗颜面盘状红斑狼疮进行了随机、双盲的临床试验。10名中到重度的颜面盘状红斑狼疮的患者，年龄从23～50岁不等，随机分为两组，一组用吡美莫司治疗，2次/d，连用8周，另一组患者用0.1%的倍它米松治疗，2次/d，连用8周，随访8周。根据红斑、浸润和鳞屑的程度进行评分。结果显示两组患者病情的严重程度积分都有明显的下降，统计学上未见明显差异。因此，1%的吡美莫司软膏和0.1%的倍它米松霜治疗颜面盘状红斑狼疮疗效相当，所有的患者未见明显的不良反应。

2.9 线状苔藓 Campanati等[15]对3名线状苔藓的成人患者进行了一项开放性临床观察，3名患者都自觉瘙痒，皮疹面积广泛，病情反复发作，给予吡美莫司外用，2次/d，共治疗6周或皮疹消退后停药。结果显示所有患者皮疹都消失，病情在14个月中未见复发，因此吡美莫司在治疗线状苔藓上有较好的临床疗效，但我们还需要更多的病例去证实它的有效性和安全性。

2.10 玫瑰痤疮 Lee等[16]对长时间使用糖皮质激素导致的颜面部位玫瑰痤疮，进行了一项单盲的临床试验，在治疗前2周，患者用吡美莫司乳膏外用任意半边面颊，2次/d。以后在整个颜面皮损部位涂药，治疗6周。15名患者完成了本次试验，在用药的第1周，临床上以红斑、丘疹等评分，统计分析显示，其临床症状有明显的改善，接下来临床研究发现先治疗两周的面颊较后两周治疗的皮损，临床症状改善较快并且在治疗过程中不良反应轻微，为一过性。

3 安全性方面的问题

国外的研究发现1%的吡美莫司乳膏外用最主要的不良反应是烧灼感，Al-Khenaizan[17]研究发现，在使用前使整个药膏冷却，可以降低灼热感的发生率，使患者使用时感觉更为舒适。外用吡美莫司乳膏患者感染单纯疱疹的机率有轻度的增加[18]。

Schneeweiss等[19]研究发现平均随访1.3年的患者，未发现外用吡美莫司可以加大淋巴瘤的风险，但长时间的使用，临床还需要继续相关研究。动物实验（鼠和猴子)显示,给动物高剂量口服和局部外用增加了动物患肿瘤的风险,且与药物持续时间和剂量相关。2005年FDA公布了一条公共卫生公告,告知医务人员和患者外用吡美莫司与他克莫司时可能增加恶性肿瘤的风险[20]。因此临床用药时应谨慎。

4 小结

吡美莫司外用不会出现外用糖皮质激素所产生的副作用，短期内也没有全身性免疫抑制现象，同时可以促进皮肤胶原的合成和皮肤屏障的修复，在一定程度上改善因长期外用糖皮质激素所致的皮肤屏障破坏[21]，尤其以颜面部位的皮损为首选；但是在临床应用中要避免吡美莫司在2岁以下儿童中使用,因为它们对婴儿和儿童的发育中的免疫系统的影响还未知；长期应用的安全性也未知,只能短期间隔使用,不能持续使用，因此在临床用药应严格掌握适应症，以达到合理、安全用药。

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