双膦酸盐致颌骨骨坏死

2011-07-14梅奥诊所

糖尿病天地(临床) 2011年7期

梅奥诊所

颌骨骨坏死虽然少见，但是严重，口服和静脉注射双膦酸盐都可致这种副作用。双膦酸盐致颌骨骨坏死的诊断标准为：①颌面部暴露的骨区域，经医务人员治疗8周仍没有愈合，②患者目前正在接受或已暴露于双膦酸盐，但还没有对颅面地区进行放射治疗。

在过去的7年里，一些颌骨骨坏死相关的病例报告和系统性回顾，在肿瘤学、牙科、颌面外科和基础医学文献中经常会看到。颌骨骨坏死特别是存在疼痛的患者，骨外露情况，下颌骨比上颌骨常见。

临床数据

颌骨骨坏死病例，60%发生在拔牙术、根管治疗手术、牙种植手术（将人工牙通常指人工牙根假体植入牙槽骨内）或其他牙槽术后，剩下的其他所有情况，似乎都是自发性的。到目前为止，94%的病例发生在静脉注射双膦酸盐的患者，而其中的85%的患者，因治疗癌症而静脉注射1种或多种强效含氮的双膦酸盐，通常是每月一次，持续好几年。颌骨骨坏死风险最高，似乎和频繁（特别是每月1次）静脉注射zoledronic acid（唑来膦酸）相关，需注意的是，zoledronic acid已被广泛用于多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌患者。

临床可能遇到的情况

Sreenivas Koka博士（口腔专家，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州）就相关问题，解释说：“颌骨骨坏死通常最先表现为口腔病变，特征是口腔内出现黄白色硬骨区域。有时还表现为口腔内或外的窦道，它具有延迟愈合的特点，也就是说，8周后，骨暴露没有获得改善，没有被牙龈或粘膜组织覆盖。病变边缘相邻的骨软组织中还可能出现疼痛的溃疡。

“牙科X光片通常在早期的病变中没有帮助，但是疾病晚期的X线影像图可显示不规则的透光区域，无论有无骨坏死X光片。牙科或手术相关的创伤点，通常和颌骨骨坏死的进展相关。颌骨骨坏死进展到晚期时，可能会发生病理性骨折，或者，部分下颌骨和上颌骨可能需要被去除。”

颌骨骨坏死

未愈合的创口

风险因素和患病率

Bart L. Clarke博士（内分泌科，糖尿病代谢营养，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州）说：“主要的风险因素包括：癌症，经常性静脉注射含氮的双膦酸盐，以及牙槽创口。”

“对于口服双膦酸盐的患者，还不能确定相关的风险因素。少量的病例研究结果显示，没有癌症的绝经后骨质疏松症妇女，服用alendronate（阿仑膦酸钠）、risedronate （利塞膦酸钠）和ibandronate（伊班膦酸钠）可能有颌骨骨坏死风险。这些病例大多与alendronate治疗相关，很可能是因为它比其他两种口服双膦酸盐类的使用更广泛。”

Clarke博士继续说：“除非这种病例的数量有很多未上报，就目前的数据看，口服双膦酸盐致颌骨骨坏死的发生率似乎是低的，来自欧洲的一个数据库评估结果显示发生率在0.00038%。静脉注射双膦酸盐致颌骨骨坏死的肿瘤患者更为常见，评估的发病率在0.8%～10%，大多数文献研究报告的评估数据在1%～4%。”

病理生理机制

就口服或静脉注射双膦酸盐致颌骨骨坏死的病理生理机制，目前尚不清楚。据推测，强效双膦酸盐抑制骨转换，进而导致损伤累积，形成微裂纹，后者最终可能导致微裂缝形成。

另外，双膦酸盐是潜在的血管生成抑制剂，可导致愈合能力下降。牙齿外伤或感染，增加了对骨微损伤修复的需求，最终可能导致局部坏死，但是目前尚不清楚这种情况发生的机制。

预防

Koka博士解释说：“就预防或治疗口服或静脉注射双膦酸盐致颌骨骨坏死的干预措施问题，目前尚没有相关的随机临床试验发表。口服或静脉注射双膦酸盐治疗开始之前，患者应该有潜在的创伤性牙科治疗（如，拔牙术，牙种植手术）。

“已接受双膦酸盐治疗的患者，在牙科手术前，终止双膦酸盐治疗的最佳时间尚未建立，但是，多数专家主张，在牙科手术前3个月终止这种治疗。然而，选择这个时间点带来的利弊尚未得到证实，尤其是考虑到双膦酸盐在骨质中有很长（好几年）的半衰期。

“但是，以下这条建议对于拔牙或其他形式的牙科手术是必要的，即，手术前1天至手术后7天，需服用抗生素，因为这可以减少颌骨骨坏死风险。令人感到鼓舞的是，回顾性分析表明，在接受双膦酸盐治疗骨质疏松症或骨质疏松的患者，牙种植手术可获成功。”

治疗

对于口服或静脉注射双膦酸盐致颌骨骨坏死的患者，目前尚未建立有效的治疗方法。一些牙科专家建议对症治疗：终止口服或静脉注射双膦酸盐，以避免进一步牙槽损伤；适当使用抗生素环形牵引架rinse 漂洗，联合高压氧（HBO）疗法（使用纯氧加压单人舱或压缩空气加压的多人舱，患者通过面罩，头部氧帐或气管插管吸入纯氧）治疗，给予足够的时间愈合。在某些情况下，清创骨坏死的手术可能导致病情恶化；然而，据报告，对于一些患者，清创后的带蒂皮瓣可修复软组织缺损，促进愈合。