林进 余叶

骨坏死是指各种原因破坏了骨组织的正常血供，骨组织的死亡导致具有支持作用的骨结构塌陷、引起关节疼痛、骨质破坏及功能尚失。根据发生部位，骨坏死发生于骨骺或软骨下骨称为缺血性骨坏死，最常见部位为股骨头；发生于干骺端和骨干时称为骨梗死，多发于股骨下段和胫骨上段[1]。根据发病原因又可分为创伤后骨坏死和非创伤性骨坏死。创伤如骨折可因血供中断导致骨坏死，非创伤性骨坏死多发生于患有系统性疾病的患者中，也有部分患者原因并不明确，称为特发性骨坏死。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是自身免疫介导的弥漫性结缔组织病，病变累及多个系统。非创伤性骨坏死是SLE致残的主要原因，严重影响患者的生命质量。本文就SLE并发骨坏死的流行病学、发病机制、临床特征、危险因素和治疗作一简单叙述。

1 流行病学

SLE并发骨坏死的发生率，不同的文献报道相差甚大，见表1。

表1 不同国家地区SLE合并骨坏死发病情况

Nevskaya等[12]对62篇文献报道的荟萃分析指出，有症状的骨坏死平均发生率为9%，无症状的骨坏死平均发生率则高达28.52%。Oinuma等[13]对72例接受高剂量糖皮质激素治疗的SLE患者进行系列MRI检查随访发现，骨坏死发生率可高达44%，均发生在使用激素的半年内，其中32例患者累及92个部位，多例患者发生多个部位的骨坏死。

据报道，中国SLE患者有症状的骨坏死发生率为2.8%～12%，骨坏死平均发病年龄为 30～40 岁[8，14-19]。王冬雪等[8]一项北京中日友好医院SLE数据分析显示无菌性股骨头坏死发生率为6.94%，其中超过60%的骨坏死在SLE病程3年内被诊断。

2 发病机制

SLE并发骨坏死的机制尚未完全清楚，目前认为骨坏死是代谢因素和局部因素影响血液供应的综合结果。

2.1 血栓或栓塞 血栓形成倾向及低纤维蛋白溶解是骨坏死的危险因素，是非创伤性骨坏死的重要原因之一，骨内微循环系统凝血可进一步诱发全身的静脉血栓[20]。SLE患者免疫复合物和抗磷脂抗体是引起弥漫性血管内凝血的重要因子，而激素引起的高脂血症、脂肪栓子也是触发血管内凝血的因素。

2.2 骨髓腔内压力增高 糖皮质激素引起的高脂血症会增加股骨头内脂肪细胞数量，增加骨内压，导致毛细血管受压，该理论最早在1972年由Arlet等[21]提出。Vande Berg等[22]对使用激素治疗的SLE患者股骨MRI研究发现，长期使用糖皮质激素可促进红骨髓的脂肪转化，且与激素剂量呈正比。脂肪转化在SLE骨坏死患者中更为显著，增加骨髓脂肪含量可明显提高骨髓腔压力，减少动脉灌注，进而引发骨坏死。

2.3 骨细胞坏死与凋亡 在骨组织供血障碍之外，许多学者发现直接的骨细胞坏死和凋亡的证据。接受激素治疗尚未发生骨坏死的患者皮质下骨发现空骨陷窝，同时骨小梁的中央可见无活力的骨细胞，其周围有炎性细胞浸润[20]。程少华等[23]对模型兔的研究发现，给予研究组醋酸泼尼松龙10mg/kg（2次/周），6周时透射电镜可观察到股骨头部分骨细胞体积缩小，伴核固缩，较多骨细胞坏死溶解成碎片，伴成骨细胞凋亡。因此，糖皮质激素引起的骨细胞坏死和凋亡是骨坏死发生的重要因素之一。

3 临床特征

SLE并发骨坏死多见于青壮年，常为双侧受累；无菌性骨坏死好发于股骨头，亦可见于肱骨头、胫骨平台和手舟骨；而骨梗死好发于股骨下段和胫骨上段，可同时出现多个部位骨坏死；可隐匿发病，也可表现为局部疼痛、关节功能障碍，严重时伴发畸形或并发骨折，致残率高，严重影响患者的日常生活质量。

骨坏死的临床表现特异性不强，因SLE疾病活动时可合并关节炎，因此对于SLE合并有关节或骨疼痛时，需注意鉴别诊断。在骨坏死早期，骨矿物质基质未发生明显改变时，X线和CT往往无法清晰显示病灶。MRI对于早期病变的灵敏度高，特异度强。对于MRI不能明确诊断的病例，骨内静脉造影异常和髓内压升高有助于诊断。

许多患者在疼痛症状明显或活动障碍时才进一步检查，此时骨坏死往往已非早期，错过了治疗的最佳时机。MRI能显示早期病变，建议SLE患者在开始激素治疗后应定期行MRI筛查，可半年左右筛查一次髋关节。研究显示大部分SLE患者骨坏死发生于疾病诊断后3年内[8]，因此前3年应为重点监测期。

4 危险因素

4.1 基因遗传因素 SLE并发骨坏死可能与多个基因相关。一氧化氮合酶 3（nitric oxide synthase 3，NOS3）基因的 Asp258Asp 和 Glu298Asp（G894T）多态性[24]，膜联蛋白 A6（annexin A6，ANXA6）基因的 rs9324679、rs9324677、rs10037814和rs11960458单核苷酸多态性[25]，补体受体2中非翻译区的rs3813946、内含子中的rs311306、外显子中的rs17615单核苷酸多态性[26]，以及IL-23受体基因的rs4655686、rs1569922和rs7539625多态性[27]与骨坏死均呈明显相关。多耐药基因1（ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1；又称 multidrug resistance gene 1，MDR1）编码 P-糖蛋白，ABCB1 3435TT基因型患者P-糖蛋白活性增加，骨坏死发生率降低，ABCB1 2677基因型患者也显示出较低的骨坏死发生率[28]，该基因型与SLE骨坏死的相关性在中国患者中已得到进一步证实[29]。

4.2 SLE疾病活动 对需要使用激素的不同疾病患者的研究显示SLE患者骨坏死发生率明显高于其他疾病，提示SLE本身疾病活动也是发生骨坏死的高危因素[30]。Fialho等[31]对一组无明显异质性的SLE患者随访研究发现，骨坏死发生前几年的狼疮疾病活动度是发生骨坏死重要的预测因素。大样本的荟萃分析显示狼疮中枢神经系统病变、肾脏病变、皮肤血管炎、浆膜炎、血液系统受累、关节炎、肠道受累、库欣面容、口腔溃疡与SLE患者并发骨坏死密切相关[12,32]。针对中国SLE患者的荟萃分析显示雷诺现象、口腔溃疡、血管炎、高脂血症、抗磷脂抗体和关节受累是骨坏死的危险因素[33]。

4.3 SLE药物的使用 糖皮质激素的使用是SLE并发骨坏死最大的危险因素之一。激素可引起血液中凝血酶改变，血管内皮改变，血栓形成影响骨周围血管正常供血供氧；激素引起的高脂血症，增加骨髓脂肪含量，提高骨髓腔压力，减少动脉灌注；同时，激素可直接引起骨细胞的凋亡和坏死，从而引起骨坏死。Mont等[34]研究提示每增加相当于强的松10mg/d的激素用量，可增加约3.6%的骨坏死发生率；当激素用量＞20mg/d时，骨坏死发生率明显增高。除激素外，SLE并发骨坏死患者细胞毒药物的使用与非骨坏死组有明显差异，提示细胞毒药物的使用也是骨坏死的危险因素之一[35]。非甾体抗炎药和羟氯喹目前尚无明确的证据支持其与骨坏死发生相关。

5 治疗

SLE并发骨坏死的治疗与其他原因引起的骨坏死一致，早期治疗的目的是改善患者的症状和功能，延缓骨破坏，防止骨塌陷，预防骨折与残疾。

5.1 非手术治疗 对于无临床症状，病变累及范围小，或MRI仅见骨髓水肿的患者，因部分可自行缓解，可予以观察随访。Mont等[36]对664例无症状的股骨头坏死患者预后进行荟萃分析，发现59%的患者出现骨坏死进展或骨折，股骨头病变范围＜25%的患者发生骨折风险明显降低。

非手术治疗包括物理疗法、药物治疗和干细胞治疗。物理疗法有高压氧、冲击波和电磁疗法等，多与药物配合进行以缓解症状。骨坏死目前并无确切有效的治疗药物，研究显示在开始大剂量激素治疗的同时使用他汀类降脂药或抗凝药物（华法林、低分子肝素和阿司匹林）可以延缓骨坏死进程，有一定的预防作用[37-38]。干细胞（骨髓来源、脂肪来源、滑膜来源）治疗在动物模型和小样本的临床试验中取得一定疗效[39-41]，Rastogi等[42]证实自体骨髓干细胞移植能够减轻早期股骨头坏死患者的病变。但目前干细胞治疗骨坏死的临床数据较少，尚未在临床上常规使用。

5.2 手术治疗 骨髓减压常用于早期股骨头坏死患者，已有40余年的历史。对于股骨头坏死Ⅰ、Ⅱ期患者有较高的治疗成功率[43]。骨移植也用于治疗早期未塌陷的患者，包括带血管腓骨移植、带血管髂骨移植和保存血运的肌骨瓣移植[44-45]，也有自体肋骨软骨移植的相关报道。上述手术疗法对于已经出现骨塌陷的晚期病变效果不佳。对于一些希望推迟全髋关节置换时间的股骨头坏死晚期的年轻患者，可选择截骨术（经转子旋转截骨、转子间内翻或外翻截骨）治疗，让正常骨组织代替坏死的骨组织成为主要负重区。但截骨术治疗可能并发股骨颈骨折、不愈合、内翻畸形、腿的长度差异，且会增加未来髋关节置换的难度[46]。大部分晚期患者需要接受全髋关节置换。

6 小结

骨坏死是SLE常见的并发症和主要的致残原因，发病与基因、疾病活动和治疗药物有关，糖皮质激素治疗是SLE并发骨坏死的最重要因素。骨坏死临床症状无特异性，部分患者无明显临床症状，发现时往往已错过最佳治疗时期，晚期常需接受全髋关节置换，预后差。因此，SLE并发骨坏死的预防、早期发现和及时治疗是临床需要重点关注的问题，建议对开始激素治疗的SLE患者进行定期MRI筛查。