刘德传 刘庆春 钟志凯

（厦门大学附属东南医院（漳州175医院）肿瘤科，福建 漳州 363000）

鼻咽癌是临床常见恶性肿瘤，发病率以中国的南方较高，如广东、广西、湖南等省；其发生部位隐蔽，又与眼、耳、鼻、咽喉、颅底骨和脑神经等重要器官相邻，具有易于在黏膜下向邻近器官直接浸润或淋巴结转移的生物学行为，所以症状多变或不明显，常在多科就诊而延迟确诊，甚至多次误诊，统计表明，鼻咽癌确诊时75%的患者已属Ⅲ期或Ⅳ期。本课题组对鼻咽癌患者采用放化疗同步治疗，利用时辰原理给药，开展时辰化疗，提高其耐受性（即降低药物的毒性），提高肿瘤组织的敏感性和药物抗瘤活性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

取2007年至2010年我院收治病例86例，病例的年龄在30～65岁，其中男性46例、女性40例；分期情况为Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期72例。全部为初治病例，治疗前血常规、心、肺、肝肾功能及心电图检查基本正常。

1.2 实验分组

随机分为时辰化疗组、常规化疗组2组各43例。两组之间临床资料在年龄、性别、分期之差异上无明显差异。所有病例之病理诊断均为鼻咽鳞癌。

1.3 治疗方法

所有病例均行鼻咽癌放疗，辅以PF方案静脉化疗。化疗给药方案治疗前予右锁骨下深静脉置管，化疗药经化疗泵输入（4mL/h），顺铂70mg/（m2·d） d1，5-FU 2.4g/（m2·d） d1～2，亚叶酸钙200mg/（m2·d） d1～2。

1.3.1 放射治疗

采用6MV直线加速器放疗，根据临床检查及CT或MRI检查结果设野，原发灶根治性放疗剂量约为DT 70Gy，颈部预防量约为DT 50Gy左右。放疗中每周观察肿瘤退缩情况，及时修改放疗计划，采用缩野、多野、多方位投照技术。在保证肿瘤获得高剂量照射的同时，尽量保护重要正常组织器官勿受过量照射，如脑干、脊髓≤40Gy，颞叶、球后≤50Gy等。

1.3.2 时辰化疗组

给药时间为顺铂10：00～22：00；5-FU 22：00～次日10：00；亚叶酸钙 每天10：00开始给药，按一般输液速度，连用2d，21d为1个周期，至少化疗2个周期。

1.3.3 常规化疗组

给药时间为顺铂、亚叶酸钙于每天10：00开始给药，按一般输液速度；5-FU于每天10：00开始给药，经化疗泵48h持续输注，21d为1个周期，至少化疗2个周期。

1.4 疗效、治疗副反应判定

按照WHO疗效判断标准，分为完全缓解（CR）：肿块完全消失，时间持续≥1个月；部分缓解（PR）：肿块缩小≥50%，时间持续≥1个月；稳定（SD）：肿块缩小＜50%，或增大≤25%；进展（PD）：一个或多个病变增大≥25%，或出现新病变。总有效率（RR）=（CR+PR）/病例数×100%。

WHO化疗毒性反应分级标准，分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 统计学处理

SPSS10.0统计软件，计数资料采用χ2验，计量资料采用t检验。P＜0.05表示有显著性差异，P＞0.05表示无显著性差异。

2 结 果

2.1 近期疗效

入组病例均按要求完成放化疗，根据临床彩超、CT或MRI检查，对比治疗前后颈淋巴结消退情况、肺或肝转移癌缩小情况，评价疗效。对于Ⅱ期患者，时辰化疗组、常规化疗组有效率（RR）均为100%；对于Ⅲ、Ⅳ期患者，时辰化疗组、常规化疗组有效率（RR）分别为80%、62.2%，P＜0.05，时辰化疗组明显高于常规化疗组。见表1。

表1 颈淋巴结、肺或肝转移癌情况比较

表2 两组化疗主要毒副反应比较

2.2 毒副反应

骨髓抑制发生率，时辰化疗组30%，常规化疗组58%，P＜0.05，时辰化疗组明显低于常规化疗组。恶心呕吐发生率，时辰化疗组23%，常规化疗组44%，P＜0.05，时辰化疗组明显低于常规化疗组。腹泻发生率，时辰化疗组4%，常规化疗组23%，P＜0.05，时辰化疗组明显低于常规化疗组。肝功能异常发生率，时辰化疗组2%，常规化疗组5%，P＞0.05，无统计学意义。肾功能异常发生率，时辰化疗组2%，常规化疗组5%，P＞0.05，无统计学意义。口腔炎发生率，时辰化疗组44.2%，常规化疗组65.1%，P＜0.05，时辰化疗组明显低于常规化疗组。毒副反应发生情况见表2。

3 讨 论

中晚期鼻咽癌以放疗为主，辅以同步静脉化疗是目前治疗的共识，对于提高肿瘤的局部控制率和远期生存率都有很大的帮助，放疗、化疗协同作用，互相促进。然而在提高疗效的同时，其骨髓抑制、胃肠道不适、口腔炎的发生率和程度也有所提高，并且部分患者因过于痛苦而无法耐受，生活质量下降，退出治疗者疗效则会下降。

通过实验研究，已经对正常细胞的周期性节律有了一定了解。人体进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞的比例随24h周期有超过50%的变化，通常低谷发生于午夜到凌晨，而高峰则在日间（9-10时）。二氢嘧啶脱氢酶（DPD，一种5-FU代谢的限速酶）在人和鼠类中呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上[1]。由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4:00左右，而此时机体的耐受性相对较高。顺铂（cisplatin，DDP）和奥沙利铂（oxaliplatin，L-OHP）的最高血药浓度在16:00疗效最高（这与GSH的分泌变化有关）。

国内曾将局部晚期复发转移的鼻咽癌分为时辰组和常规组，采用同期放化疗措施，结果发现：时辰组完全缓解率、总有效率均高于常规组；毒副反应如口腔炎、恶心、呕吐、脱发、骨髓毒性反应，常规组相对于时辰组更多见[2]。中山医科大学肿瘤防治中心鼻咽癌科用一种便携式药物输注泵开展了时辰化疗，提高化疗药物的剂量而使其效力（剂量依赖）增倍甚至增加数倍[3]。

本课题组通过对鼻咽癌时辰化疗与常规化疗的对照研究，表明时辰化疗对最常见毒副反应为骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎均有不同程度的减轻，而有效率则有一定程度的提高，可以认为，时辰药理学为临床使用高效低毒的给药方案提供了平台。应用时辰化疗，至少可以在两方面受益。一是同等剂量可以减少副反应，提高生活质量；二是可以增加患者耐受力，提高治疗效果。

[1] 陈昕,梁超,雷开键,等.时辰化疗作用机制的生物学研究进展[J].现代预防医学,2008,35(2):201-207.

[2] 杨兴龙,任军.时辰化疗联合常规放疗对晚期复发转移NPC的疗效观察[J].第四军医大学学报,2001,22(20):1882-1885.

[3] 郭灵,林焕新,冼励坚.恶性肿瘤时辰化疗的基础理论及实践[J].中国肿瘤临床,2004,3(1):56-59.