龙敏，陈蓉，王颖（1.成都市第六人民医院，成都市 610051；.成都市木综厂职工医院，成都市 610081；.四川省食品药品检验所，成都市 610097）

头孢米诺为新一代头孢菌素类抗生素，属头霉素衍生物，对β-内酰胺酶高度稳定，具有短时、强效杀菌的特点，适用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、盆腔等部位的感染。随着在临床上的广泛应用，其药品不良反应（ADR）也时有报道，为进一步了解头孢米诺的安全性和ADR发生的特点及规律，笔者对1990－2010年国内医药文献进行检索和分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料来源与方法

分别以“头孢米诺”、“立健诺”、“美士灵”为关键词，检索“中国医药期刊全文数据库”，逐条筛选出有关头孢米诺临床应用和ADR个案报道的相关文献，查阅有关头孢米诺的原始文献，剔除综述、重复文献、二次文献、记录不全者及与其他抗生素合用的文献。对符合条件的文献，按国家ADR监测中心制定的评估标准[1]，以“很可能”“肯定”“可能”入选。从患者性别、年龄、原患疾病、合并症、给药剂量、用药总量、出现ADR的时间、临床表现等几方面分别统计，并对结果进行分析、评价。

2 结果

共检索到符合条件的文献35篇，共1474例，其中“临床应用”23篇1449例，个案报道12篇25例。

2.1 临床应用情况

2.1.1 性别与年龄：涉及病例1449例，其中男性807例，女性522例，未分性别的120例。年龄除310例未交待外，在1139例中30～40岁有98例，占8.60%；40～50岁有218例，占19.14%；50岁以上有823例，占72.26%；年龄最小者16岁，最大者92岁。

2.1.2 治疗疾病的种类：用于各种呼吸道感染共计1088例，占总病例数的75.09%。头孢米诺治疗疾病种类分布见表1。

表1 头孢米诺治疗疾病种类分布Tab 1 Distribution of types of disease

2.1.3 剂量与用法：头孢米诺剂量与用法分布见表2。

表2 头孢米诺剂量与用法分布Tab 2 Dosage and usage of cefminox

2.1.4 ADR发生情况：在1449例临床病例中发生ADR共84例，发生率为5.80%。其中消化系统反应（恶心、腹泻、食欲减退）60例，占71.43%；皮肤及其附件损害（皮疹、瘙痒）16例，占19.05%；静脉痛3例，占3.57%；头晕、胸闷2例，占2.38%；血小板减少、ALT升高、BUN升高各1例。

2.2 ADR个案报道情况

2.2.1 性别与年龄：在25例ADR中，男性15例（60.00%），女性10例（40.00%）；20岁以下2例（占8.00%），20～40岁有5例（占20.00%），40～60岁有3例（占12.00%），60岁以上有15例（占60.00%）。年龄最小者15岁，最大者89岁。

2.2.2 原患疾病与合并症：急性上呼吸道感染1例，急性扁桃体炎1例，下呼吸道感染5例，肺炎9例，盆腔炎1例，急性肠炎1例，开放性骨折5例，头部感染1例，前列腺增生1例。合并老年痴呆1例，脑卒中4例，慢性阻塞性肺疾病6例，尿毒症2例，慢性肾功能不全4例，低蛋白血症4例，低氧血症5例。

2.2.3 给药剂量与用药总量：用法均为静脉滴注，2例给药剂量为1 g；4例为1 g，bid；12例为1.5 g，bid；1例为2 g，bid；1例为3 g，bid；5例为2～4 g·d－1。用药总量＜1 g有3例，6 g有4例，9 g有7例，12 g有3例，20～40 g有8例（其中4例死亡）。

2.2.4 出现ADR的时间：80.00%的ADR出现在用药3 d后，其中3～5 d有9例（36.00%），＞5 d有11例（44.00%）。最短为用药10 min后，最长为连续用药12 d后。发生ADR的时间分布见表3。

表3 发生ADR的时间分布Tab 3 The onset time ofADR

2.2.5 临床表现与转归：以血尿、少尿、无尿为主的急性肾损害，占报道总例数的32.00%（8例）；以呕血、黑便、创面渗血为主的凝血障碍，占20.00%（5例）；以皮疹、瘙痒为主的皮肤症状，占16.00%（4例）。2例尿毒症患者出现精神症状，1例患者用药后饮酒出现双硫仑样反应。20例经对症治疗后好转，5例死亡。ADR类别及临床表现分布见表4。

表4 ADR类别及临床表现分布Tab 4 The kinds ofADR and clinical manifestations

3 讨论

从表1可见，头孢米诺在临床上广泛用于各种原因所致的感染，尤其是难治性下呼吸道感染，如医院获得性肺炎、气管切开术后并发肺炎、产ESBLs菌感染等。这是由其独特的双重杀菌机制决定的：它不仅能抑制细菌细胞壁中肽聚糖生成革兰阴性菌所特有的脂蛋白，而且能与革兰阴性菌所特有的外膜脂蛋白结合[2]。较同类抗生素，对革兰阴性菌表现出更强大的杀菌活性。

头孢米诺在各种年龄的患者均有使用，以＞50岁为多，占72.26%。ADR个案报道中，以≥60岁的老年人中发生率最高，占60.00%。5例使用头孢米诺致ADR后死亡的患者中，68岁者有2例，＞82岁者有3例。死亡病例中，1例头孢米诺皮试阴性，连续用药5 d无ADR发生，第6天发生过敏性休克而死亡[3]；1例因头孢米诺致急性肾功能衰竭[4]，3例因头孢米诺致凝血障碍[5]，4例均伴有不同程度的合并症。可能与头孢米诺的半衰期为2.5 h，老年患者生理功能减退，易因药物体内蓄积而发生ADR有关。因此，高龄、合并症是发生ADR及影响转归的危险因素。

从表2可见，头孢米诺目前临床的用法多为2 g，bid（占58.73%）。说明书的推荐用法为：成人1次1 g，bid；败血症、难治性或重症感染可加至1日6 g，分3～4次给药。从个案报道中可看出：头孢米诺的ADR与用量、用药时间密切相关，单次剂量越大，用药时间越长，总量越大，发生的几率越高，程度越严重。在用药总量＞20 g的8例患者中，4例死亡，死亡率高达50.00%。

ADR的发生与原患疾病无关，但与合并症密切相关：慢性阻塞性肺疾病、尿毒症、慢性肾功能不全、低蛋白血症、低氧血症等是高危因素。尿毒症、慢性肾功不全者，使用头孢菌素类抗生素极易出现精神症状，文中2例尿毒症患者均出现精神症状，因为头孢米诺主要从肾排泄，正常人12 h内尿中排泄率为90%，肾功能不全者相应延长，肾功能重度损害者（Ccr＜10）24 h排泄率为10%，中度损害者（Ccr≈48）12 h排泄率为60%。尿毒症、慢性肾功能不全者由于肾脏的排泄功能降低致使药物在体内蓄积，而头孢菌素类的β-内酰胺环与神经递质抑制剂γ-氨基丁酸（GABA）受体有相似的结构，能竞争性拮抗GABA与受体结合，干扰GABA的合成或活性，从而抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶活性，使神经元兴奋性增加[6～8]，从而出现精神症状。低蛋白血症、低氧血症易因疾病因素导致体内维生素K缺乏而引起出血倾向[7]。

临床应用文献显示，头孢米诺ADR发生率为5.80%，其中71.43%表现为恶心、腹泻、食欲减退等消化系统症状，19.05%表现为皮疹、瘙痒等皮肤症状。ADR个案报道中，急性肾损害占报道总例数的32.00%（患者年龄＞60岁，平均71.5岁），6例合并慢性阻塞性肺疾病。研究显示药物引起的肾损害发生率很高，急性肾小管坏死或急性间质性肾炎发生率高达18.3%，其中抗生素致肾损害的发生率达36%[9]。败血症、脱水、酸中毒、同时应用肾脏毒性药物、伴有肾脏储备减少的老年患者以及基础病理过程，是抗生素治疗时肾脏毒性的影响因素。

药物相互作用方面，头孢米诺可影响乙醛脱氢酶的活性，抑制乙醇毒性代谢物乙醛的生物转化，故饮用乙醇或含有乙醇的饮料，可导致出现面部潮红、头痛、胸闷、心悸、恶心、呕吐甚至呼吸困难、血压下降等双硫仑样反应[10]。因此，患者在用药期间及停药7 d内禁止饮酒和服用含乙醇的药物及食物，尤其是老年人和心血管疾病患者。

[1]龙 敏，王 颖，陈 蓉.奈替米星的不良反应[J].中国药房，2005，16（12）：935.

[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].第1版.重庆：重庆出版社，2009：82.

[3]张清文，董永华.头孢米诺钠皮试阴性患者使用该药出现过敏性休克死亡[J].药物不良反应杂志，2009，11（6）：431.

[4]胡章良，刘 斌，熊 智，等.头孢米诺钠致急性肾损害8例分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2009，3（12）：2073.

[5]穆 静，安 磊，王晓伶，等.高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍[J].实用临床医药杂志，2010，14（15）：125.

[6]Sonck J，Laureys G，Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23（3）：966.

[7]Bresson J，Paugam-Burtz C，Josserand J，et al.Cefepime overdosage with neurotoxicity recovered by high-volume haemofiltration[J].J Antimicrob Chemother，2008，62（4）：849.

[8]Plensa E，Gallardo E，Ribera JM，et al.Nonconvulsive status epilepticus associated with cefepime in a patient undergoing autologous stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplantat，2004，33（1）：119.

[9]Choudhury D，Ahmed Z.Drug-associated renal dysfunction and injury[J].Nat Clin Pract Nephrol，2006，2（1）：80.

[10]贺 雷.头孢米诺静脉滴注后饮酒致双硫仑样反应1例[J].临床合理用药，2009，2（2）：28.