赵平鸽（浙江义乌市中心医院药剂科，义乌市 322000）

临床常给予急性肺源性心脏病患者酚妥拉明和二羟丙茶碱，2药合用后可减少患者的气道阻塞，减少肺血管阻力和改善血液流量[1～3]。目前还没有文献报道2种药物配伍使用的稳定性，本文就2种药物溶解于0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液，考察其物理和化学的配伍稳定性。

1 材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪，包括510泵、2695检测器、7725进样阀（美国Waters公司）；Echrom 98色谱数据处理工作站（大连依利特科学仪器有限公司）；pHS-3C型数字酸度计（上海雷磁仪器厂）；DK-8A型电热恒温水槽（上海医用恒温设备厂）。

1.2 试药

甲磺酸酚妥拉明注射液（上海复旦复华药业有限公司生产，规格：每支10 mg，批号：101104）；二羟丙茶碱注射液（天津金耀氨基酸有限公司生产，规格：2 mL∶0.25 g，批号：100604）；0.9%氯化钠注射液（安徽丰原药业股份有限公司涂山药厂，批号：2009041926）；5%葡萄糖注射液（上海德胜科技集团安庆制药有限公司，批号：20090602）；二羟丙茶碱对照品（中国药品生物制品检定所，纯度：99.68%，批号：100417-200901）；酚妥拉明对照品（广东省药品检验所，纯度：99.49%，批号：100110-200802）；甲醇为色谱级。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Nova-Pak C18（150 mm×3.9 mm，5 μm）；流动相：0.02 mol·L－1的磷酸二氢钾缓冲液（pH 3.0）∶甲醇＝40∶60；流速：1.0 mL·min－1；柱温：30 ℃；进样量：20 μL；检测波长：254 nm。酚妥拉明、二羟丙茶碱的保留时间分别为13、7 min，高效液相色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图A.空白对照；B.二羟丙茶碱对照品溶液；C.酚妥拉明对照品溶液；D.二羟丙茶碱对照品溶液+酚妥拉明对照品溶液；1.二羟丙茶碱；2.酚妥拉明Fig 1 HPLC chromatogramsA.blank control；B.diprophylline control；C.phentolamine standard solution；D.diprophylline control+phentolamine standard solution；1.diprophylline；2.phentolamine

2.2 试验溶液制备

2.2.1 标准贮备液：准确称取酚妥拉明对照品3.50 mg和二羟丙茶碱对照品80.00 mg，置于50 mL容量瓶中，加双重蒸馏水溶解，定容至刻度，摇匀，得含酚妥拉明70.0 μg·mL－1、二羟丙茶碱1.60 mg·mL－1的标准贮备液。

2.2.2 配伍溶液：模拟临床，将1支10 mg的甲磺酸酚妥拉明注射液和1支0.25 g二羟丙茶碱注射液分别共溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液和250 mL 5%葡萄糖注射液中即可。

2.3 线性关系考察

精密吸取上述标准贮备液5、10、15、20、25 mL，分别置于50 mL容量瓶中，并加双重蒸水至刻度，制成含酚妥拉明14.0、28.0、42.0 、56.0、70.0 μg·mL－1和二羟丙茶碱0.32 、0.64 、0.96 、1.28、1.60 mg·mL－1的系列标准溶液，按“2.1”项色谱条件进样，记录色谱。并以2药浓度（X）对色谱峰面积（Y）进行线性回归，得酚妥拉明、二羟丙茶碱回归方程分别为：Y＝3.4×105X－4.2×103（r＝0.9998）、Y＝5.2×103X+8.5×103（r＝0.9994）。结果表明，酚妥拉明、二羟丙茶碱血药浓度分别在14～70 μg·mL－1、0.32～1.6 mg·mL－1范围内线性关系良好。

2.4 加样回收率试验

取已知含量的同一批甲磺酸酚妥拉明注射液9份，含量为10 mg·mL－1，精密量取1.0 mL，加入不同量的酚妥拉明对照品，按供试品的测定方法测定（以0.9%氯化钠注射液为配伍液），计算回收率；同理，取已知含量的同一批二羟丙茶碱注射液9份，含量为125 mg·mL－1，精密量取0.2 mL，加入不同量的二羟丙茶碱对照品，按供试品的测定方法测定（以0.9%氯化钠注射液为配伍液），计算回收率，结果见表1。另将0.9%氯化钠注射液的更替为5%的葡萄糖注射液，同法测定加样回收率，结果见表2。表1、表2中，“酚”表示酚妥拉明，“二”表示二羟丙茶碱。

表1 0.9%%氯化钠注射液中的加样回收率试验结果（n＝9）Tab 1 Results of recovery tests of mixture in 0.9%%sodium chloride injection（n＝9）

2.5 精密度试验

配制分别含42.0 μg·mL－1、1.28 mg·mL－1浓度的酚妥拉明和二羟丙茶碱的0.9%氯化钠注射液1份，按“2.3”项下方法操作测定，分别进样5次，考察日内精密度；连续5 d进样，考察日间精密度。同理，配制相同浓度的酚妥拉明和二羟丙茶碱的5%葡萄糖注射液1份，分别进样5次，考察日内精密度；连续5 d进样，考察日间精密度。结果，酚妥拉明和二羟丙茶碱在0.9%氯化钠注射液的日内RSD为1.3%、0.4%，日间RSD为1.7%、1.0%；酚妥拉明和二羟丙茶碱在5%葡萄糖注射液的日内RSD为1.2%、0.2%，日间RSD为1.6%、0.4%。

表2 5%%葡萄糖注射液中的加样回收率试验结果（n＝9）Tab 2 Results of recovery tests of mixture in 5%%Glucose injection（n＝9）

2.6 配伍液的外观及pH值变化

将上述配伍溶液分别在25℃条件下放置，分别于0、1、2、4、8、12、24 h时测定pH值，同时观察各配伍液的外观的变化。配伍液外观及pH值变化情况见表3。

表3 配伍液外观及pH值变化情况Tab 3 Appearance and pH value of mixture

2.7 样品含量测定

将2种配伍液在25 ℃条件下放置，分别于0、1、2、4、8、12、24 h时取样，按“2.3”项下方法操作测定，计算百分含量，结果见表4。

表4 配伍液中2组分含量变化情况（%）Tab 4 Content changes of 2 components of mixture（%）

3 讨论

甲磺酸酚妥拉明是α-肾上腺素受体阻滞药，临床上用于血管痉挛性疾病[1]；二羟丙茶碱是平滑肌松弛药，适用于支气管哮喘、喘息性气管炎、阻塞性肺气肿等以缓解喘息症状，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。临床上将两者合用于急性肺源性心脏病具有良好的治疗效果。

为安全、有效地应用酚妥拉明与二羟丙茶碱，本试验考察了2种药物在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中的稳定性。结果表明，酚妥拉明、二羟丙茶碱溶于0.9%氯化钠注射液放置24 h，pH值范围为4.10～4.18；酚妥拉明、二羟丙茶碱溶于5%葡萄糖注射液的pH值范围为5.01～5.20。25℃放置过程中，肉眼观察未见溶液颜色变化、可见颗粒或异物，即2种药物配伍使用的物理稳定性较好。对于酚妥拉明、二羟丙茶碱的0.9%氯化钠注射液，放置24 h的酚妥拉明含量变化为1.21%，二羟丙茶碱含量变化为1.79%；对于酚妥拉明、二羟丙茶碱的5%葡萄糖注射液，放置24 h的酚妥拉明含量变化为0.22%，二羟丙茶碱含量变化为0.2%。以上数据表明酚妥拉明、二羟丙茶碱溶于0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液化学稳定性较好，可在常温下放置24 h，为临床静脉给药的集中配置与临床应用提供了理论依据。

资料[4]，采用高效液相色谱（HPLC）法测定，因为酚妥拉明为酸性物质，笔者曾采用盐酸甲醇作流动相，但可能离子强度较高，洗脱强度不够，造成拖尾，所以采用缓冲溶液和甲醇作流动相，增大洗脱强度，从而改善拖尾。另外，2010年版《中国药典》（二部）收载的二羟丙茶碱的含量测定采用滴定法[5]，笔者参考施春阳等[6]的试验条件，采用HPLC法测定二羟丙茶碱的含量。结合上述条件，参考酚妥拉明和二羟丙茶碱的紫外扫描图谱，选择254 nm作为检测波长。

参考文献

[1]Vieillard-Baron A，Jardin F.Acute right ventricular dysfunction：focus on acute cor pulmonale[J].Pulmonary Hypertension，2008，18（4）：363.

[2]Dini FL，Cogo R.Doxofylline：a new generation xanthine bronchodilator devoid of major cardiovascular adverse effects[J].Current Medical Research and Opinion，2001，16（3）：258.

[3]李 平.舒肺颗粒改善慢性肺源性心脏病患者右心功能的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2006，26（8）：732.

[4]周 晔，冯 芳.高效液相色谱法测定酚妥拉明原料药的纯度[J].医药导报，2005，24（5）：446.

[5]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：16.

[6]施春阳，王文清，汤 杰，等.高效液相色谱法测定二羟丙茶碱缓释片的含量[J].医药导报，2005，24（5）：439.