侯志勇 王立强 韩 静

（1.解放军第二一一医院，黑龙江哈尔滨150080；2.华侨大学分子药物学研究所，福建泉州362021）

肾茶，味苦、凉，为唇形科肾茶属植物，主要分布于福建、台湾、海南、广西、广东和云南各省。民间用于治疗急、慢性肾炎、膀胱炎、尿路结石、胆结石、风湿性关节炎等。本课题组依据新药临床前开发研究中毒理学研究的技术指导原则，将肾茶胶囊灌胃给予大鼠，探索该药长期使用对各器官的系统影响，发现毒性靶器官，为临床试验的安全性提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 受试药物

肾茶胶囊（SC），华侨大学分子药物所提供，批号：20040510，规格：0.3g/粒。给药剂量：肾茶胶囊内颗粒1.62、4.86、14.58g/kg。给药途径：灌胃给药，与临床用药途径一致。给药容量：1.5mL/100g。药物配制：根据给药剂量的不同，用0.5% CMC配制。空白对照组：给予等容量0.5% CMC。

1.2 实验动物

Wistar大白鼠，雌雄各半，5周龄，沈阳药科大学动物中心提供，实验动物生产许可证：SCXK[辽]2003-008号；大鼠符合一级标准；将购入的大鼠饲养1周，挑选行为体征/外观形态无异常表现、健康活泼、体重（100±10）g大鼠用于正式试验。

1.3 实验方法

1.3.1 给药期限 连续给药24周，1次/d，早晨8：00开始给药，恢复期4周不给药。

1.3.2 操作方法 取Wistar大白鼠160只，体重90～110g，雌雄各半。按性别、体重均衡随机分成4组，每组40只，即空白对照组、肾茶颗粒1.62、4.86、14.58g/kg剂量组。给药组大鼠灌胃给予不同浓度的受试物，1次/d，连续给药24周，空白对照组动物灌胃等容量的0.5%CMC-Na溶液（1.5mL/100g）。每天观察大鼠的行为体征、饮食、粪便、呼吸、自发活动、条件反射等有无异常。

试验进行至12周末，各试验组随机取10只大鼠，雌雄各半，放血处死后进行系统尸解，计算脏器系数，并对脏器进行检查。试验进行至24周末，随机从每组中取20只大鼠，雌雄各半，动物放血处死，进行系统尸解，计算脏器系数，并对脏器进行检查。余者停药4周，常规饲养，作恢复期检查，方法同上。

1.3.3 系统解剖及脏器指数的检查 系统解剖后，肉眼观察主要脏器如心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、子宫、睾丸有无粘连、水肿等异常现象；并对主要脏器称湿重，计算脏器指数，即脏器重（g）/体重（g）×100%。

表1 肾茶颗粒对大鼠脏器系数的影响（±s）

表1 肾茶颗粒对大鼠脏器系数的影响（±s）

组别 性别 时间 心 肝 脾 肺 肾 脑 睾丸/子宫对照组 雄性 第12周 0.401±0.043 4.987±0.836 0.594±0.056 0.852±0.113 0.835±0.060 0.484±0.029 1.176±0.126第24周 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 1.121±0.147恢复期 0.351±0.061 3.869±0.500 0.440±0.136 0.772±0.093 0.774±0.085 0.435±0.036 0.974±0.119雌性 第12周 0.443±0.050 4.920±0.724 0.430±0.076 0.933±0.233 0.732±0.170 0.587±0.037 0.234±0.055第24周 0.404±0.028 4.587±0.683 0.553±0.136 0.850±0.100 0.805±0.084 0.468±0.046 0.252±0.043恢复期 0.436±0.034 4.092±0.607 0.427±0.063 0.897±0.184 0.812±0.077 0.559±0.044 0.254±0.140高剂量组 雄性 第12周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 1.049±0.161第24周 0.391±0.040 4.367±0.516 0.533±0.127 0.775±0.164 0.752±0.074 0.463±0.045 1.112±0.105恢复期 0.424±0.090 4.209±0.492 0.571±0.167 0.885±0.278 0.986±0.379 0.487±0.119 0.986±0.148雌性 第12周 0.402±0.027 4.859±0.435 0.478±0.051 0.833±0.106 0.724±0.044 0.574±0.040 0.205±0.104第24周 0.405±0.053 4.443±0.316 0.468±0.183 0.873±0.063 0.732±0.067 0.599±0.039 0.186±0.026恢复期 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 0.252±0.043中剂量组 雄性 第12周 0.391±0.040 4.367±0.516 0.533±0.127 0.775±0.164 0.752±0.074 0.463±0.045 1.112±0.105第24周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 1.049±0.161恢复期 0.364±0.036 3.915±0.518 0.528±0.154 0.777±0.202 0.794±0.057 0.415±0.033 0.960±0.055雌性 第12周 0.386±0.065 5.019±0.516 0.459±0.181 0.884±0.250 0.763±0.098 0.566±0.038 0.230±0.074第24周 0.436±0.034 4.092±0.607 0.427±0.063 0.897±0.184 0.812±0.077 0.559±0.044 0.254±0.140恢复期 0.395±0.048 4.103±0.336 0.326±0.080 0.714±0.110 0.704±0.048 0.560±0.022 0.259±0.048低剂量组雄性 第12周 0.404±0.028 4.587±0.683 0.553±0.136 0.850±0.100 0.805±0.084 0.468±0.046 1.121±0.147第24周 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 1.049±0.161恢复期 0.361±0.057 3.901±0.587 0.414±0.159 0.705±0.155 0.806±0.067 0.441±0.083 1.027±0.120雌性 第12周 0.405±0.053 4.443±0.316 0.468±0.183 0.873±0.063 0.732±0.067 0.599±0.039 0.186±0.026第24周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 0.252±0.043恢复期 0.390±0.029 4.398±0.261 0.355±0.047 0.788±0.057 0.738±0.088 0.512±0.035 0.275±0.073

1.4 统计学处理

全部采用组间t检验。

2 结果

将主要脏器称其湿重并计算脏器指数，各给药组及恢复期各组主要脏器系数与对照组比较无显著性差异（P＞0.05），结果见表1。

3 讨论

大鼠灌胃给肾茶胶囊，高剂量组14.58g/kg（约相当于人拟临床等效剂量的90倍），中剂量组4.86g/kg（约相当于人拟临床等效剂量的30倍），低剂量组肾茶颗粒1.62g/kg（约相当于人拟临床等效剂量的10倍），连续24周。给药期间，系统尸解、脏器系数等均无有毒理学意义的发现。

各剂量组试验大鼠停药4周，进行恢复期观察及检测，结果未见延迟性毒副反应。

综上所述，依据本试验可以认为大鼠连续24周经口给予肾茶胶囊的无毒副反应的剂量为4.86g/kg（相当于生药量48.6g/kg），约相当于肾茶颗粒人拟临床等效剂量的30倍，可以初步推断肾茶颗粒拟临床用量“成人0.3～0.6g/次，3次/d”为安全剂量。

[1] 喻陆，吴凡. 欣肾胶囊延缓大鼠慢性肾功能衰竭实验研究[J].中国中药杂志，2006，31（24）：2058-2060.

[2] 王北婴. 中药新药研制与申报[M]. 北京：中国中医药出版社，2001：255.